Spazi perivascolari allargati visibili alla risonanza magnetica e alterazione del sistema di drenaggio linfatico nella CAA (CAA)

L'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) comporta la deposizione di amiloide nelle pareti dei vasi nella corteccia cerebrale e leptomeningi sovrastanti, causando emorragia intracerebrale lobare intracerebrale (ICH) sintomatica negli anziani. La CAA è considerata una forma di malattia dei piccoli vasi cerebrali, che si riferisce a un gruppo di patologie vascolari che colpiscono i piccoli vasi del cervello. Oltre all'ICH lobare, i pazienti possono presentare altre lesioni parenchimali che possono essere rilevate alla risonanza magnetica sensibile al sangue, come microsanguinamenti cerebrali strettamente lobari multipli, siderosi corticale superficiale e leucoariosi. Recentemente, la CAA è stata suggerita in associazione con lo spazio perivascolare allargato visibile alla risonanza magnetica (EPVS) nel centro-semiovale (CSO), contrariamente al più grave EPVS visibile alla risonanza magnetica nei gangli della base che si riscontra frequentemente nell'ipertensione cronica. Lo spazio perivascolare dilatato nella CAA è indicativo di scarso drenaggio perivascolare cronico delle arterie leptomeningee, predisponendo gli individui a un drenaggio linfatico meningeo alterato o alterato e causando un difetto nella clearance dell'amiloide e il successivo sviluppo di CAA. Tuttavia, non è noto se il drenaggio linfatico sia la via principale per la clearance dell'amiloide vascolare e la sua relazione con l'esito a lungo termine non è stata ancora chiaramente studiata nei pazienti clinici.

In questa proposta triennale, esploreremo l'EPVS visibile alla risonanza magnetica in CAA e studieremo la sua fisiopatologia utilizzando modelli animali. I nostri obiettivi specifici includono: (1) Stabilire la relazione tra spazio perivascolare allargato visibile alla risonanza magnetica e CAA, (2) Determinare se la clearance dell'amiloide vascolare nella CAA è associata al sistema di drenaggio linfatico, (3) Stabilire dati longitudinali per il perivascolare allargato visibile alla risonanza magnetica spazio e progressione dell'angiopatia amiloide cerebrale. Nel primo anno, recluteremo pazienti affetti da ICH spontaneo per la risonanza magnetica cerebrale, l'imaging dell'amiloide in vivo e la misurazione dei loro livelli plasmatici di Aβ40/42. Miriamo a confermare EPVS in CSO come marcatore specifico per CAA e fornire prove dirette che lo spazio perivascolare dilatato è peggiore con CAA più avanzato; Per il secondo anno, intendiamo utilizzare modelli murini CAA transgenici per confermare che le vie di drenaggio linfatico meningeo sono cruciali per la clearance dell'amiloide-β vascolare. Manipoleremo le vie di drenaggio linfatico bloccando o migliorando i vasi linfatici, per vedere se la clearance dell'amiloide vascolare è influenzata; Per il terzo anno, l'obiettivo principale della ricerca sarà stabilire i dati longitudinali sulla deposizione di amiloide e tau nei pazienti clinici con ICH. Abbiamo in programma di ripetere l'imaging dell'amiloide in vivo tra 2 anni, allo scopo di convalidare la nostra ipotesi nell'uomo che la peggiore funzione di drenaggio linfatico al basale sia associata a una più rapida progressione dell'amiloide vascolare cerebrale o alla previsione del futuro sviluppo di CAA. Recluteremo anche pazienti per l'imaging della tau in vivo per studiare il danno neuronale a lungo termine e la neurodegenerazione, in particolare il groviglio neurofibrillare tau-mediato, in relazione al drenaggio perivascolare alterato nella CAA.