MRT-synliga förstorade perivaskulära utrymmen och förändringen av lymfdränagesystemet i CAA (CAA)

Cerebral amyloidangiopati (CAA) involverar amyloidavlagring i kärlväggarna i hjärnbarken och överliggande leptomeninges, vilket orsakar symtomatisk intracerebral lobar intracerebral blödning (ICH) hos äldre. CAA anses vara en form av cerebral småkärlsjukdom, vilket hänvisar till en grupp vaskulära patologier som påverkar hjärnans små kärl. Förutom lobar ICH kan patienter uppvisa andra parenkymala skador som kan detekteras på blodkänslig MRT, såsom multipla strikt lobara cerebrala mikroblödningar, kortikal ytlig sideros och leukoarios. Nyligen har CAA föreslagits i samband med MRI-visible enlarged perivascular space (EPVS) i centrum-semiovale (CSO), i motsats till mer allvarliga MRI-synliga EPVS i basala ganglier som ofta förekommer vid kronisk hypertoni. Det vidgade perivaskulära utrymmet i CAA tyder på kroniskt dålig perivaskulär dränering av leptomeningeala artärer, som predisponerar individer för nedsatt eller förändrad meningeal lymfdränage och orsakar defekt i amyloidclearance och efterföljande CAA-utveckling. Ändå är det okänt om lymfdränage är huvudvägarna för vaskulär amyloidclearance, och dess samband med det långsiktiga resultatet har ännu inte undersökts tydligt hos kliniska patienter.

I detta treåriga förslag kommer vi att utforska den MRI-synliga EPVS i CAA och undersöka dess patofysiologi med hjälp av djurmodeller. Våra specifika mål inkluderar: (1) Etablera förhållandet mellan MRI-synligt förstorat perivaskulärt utrymme och CAA, (2) fastställa om vaskulär amyloidclearance i CAA är associerat med lymfdränagesystemet, (3) Etablera longitudinella data för MRI-synliga förstorade perivaskulära rymd och cerebral amyloid angiopati progression. Under det första året kommer vi att rekrytera spontana ICH-patienter för hjärn-MR, in vivo amyloidavbildning och mätning av deras Aβ40/42-nivåer i plasma. Vi strävar efter att bekräfta EPVS i CSO som en specifik markör för CAA, och att tillhandahålla direkta bevis för att dilaterat perivaskulärt utrymme är värre med mer avancerad CAA; För det andra året planerar vi att använda transgena CAA-musmodeller för att bekräfta att lymfdräneringsvägar i meningeal är avgörande för eliminering av vaskulär amyloid-β. Vi kommer att manipulera lymfdräneringsvägarna genom antingen blockering eller förstärkning av lymfkärlen, för att se om den vaskulära amyloidclearancen påverkas; För det tredje året kommer det huvudsakliga forskningsfokuset att vara att fastställa longitudinella data om amyloid- och tau-deposition hos kliniska ICH-patienter. Vi planerar att upprepa in vivo amyloidavbildning om 2 år i syfte att validera vår hypotes hos människa att sämre lymfdränagefunktion vid baslinjen är associerad med snabbare cerebral vaskulär amyloidprogression eller förutsägelse av framtida CAA-utveckling. Vi kommer också att rekrytera patienter för in vivo tau-avbildning för att undersöka långvarig neuronal skada och neurodegeneration, nämligen tau-medierad neurofibrillär härva, i relation till den försämrade perivaskulära dräneringen i CAA.