MR-synlige forstørrede perivaskulære rom og endring av lymfedrenasjesystemet i CAA (CAA)

Cerebral amyloid angiopati (CAA) involverer amyloidavsetning i karveggene i hjernebarken og overliggende leptomeninges, noe som forårsaker symptomatisk intracerebral lobar intracerebral blødning (ICH) hos eldre. CAA regnes som en form for cerebral småkarsykdom, som refererer til en gruppe vaskulære patologier som påvirker de små karene i hjernen. I tillegg til lobar ICH, kan pasienter ha andre parenkymale skader som kan påvises på blodsensitiv MR, slik som multiple strengt lobare cerebrale mikroblødninger, kortikal overfladisk siderose og leukoariose. Nylig har CAA blitt foreslått i forbindelse med MR-synlig forstørret perivaskulær plass (EPVS) i sentrum-semiovale (CSO), i motsetning til mer alvorlig MR-synlig EPVS i basalganglier som ofte finnes ved kronisk hypertensjon. Det utvidede perivaskulære rommet i CAA tyder på kronisk dårlig perivaskulær drenering av leptomeningeale arterier, som disponerer individer for nedsatt eller endret meningeal lymfedrenasje og forårsaker defekt i amyloidclearance og påfølgende CAA-utvikling. Likevel er det ukjent om lymfedrenasje er hovedveiene for vaskulær amyloidclearance, og forholdet til det langsiktige resultatet er ikke klart undersøkt hos kliniske pasienter ennå.

I dette treårige forslaget vil vi utforske den MR-synlige EPVS i CAA og undersøke patofysiologien ved hjelp av dyremodeller. Våre spesifikke mål inkluderer: (1) Etablere forholdet mellom MR-synlig forstørret perivaskulær plass og CAA, (2) Bestemme om vaskulær amyloidclearance i CAA er assosiert med lymfedrenasjesystem, (3) Etablere longitudinelle data for MR-synlig forstørret perivaskulær rom og cerebral amyloid angiopati progresjon. I det første året vil vi rekruttere spontane ICH-pasienter for hjerne-MR, in vivo amyloidavbildning og måling av deres plasma Aβ40/42-nivåer. Vi tar sikte på å bekrefte EPVS i CSO som en spesifikk markør for CAA, og å gi direkte bevis for at utvidet perivaskulær plass er verre med mer avansert CAA; For det andre året planlegger vi å bruke transgene CAA-musemodeller for å bekrefte at lymfedrenasjeveier i hjernehinnen er avgjørende for fjerning av vaskulær amyloid-β. Vi vil manipulere lymfedrenasjerutene ved enten blokkering eller forsterkning av lymfekarene, for å se om den vaskulære amyloidclearancen er påvirket; For det tredje året vil hovedfokuset være å etablere longitudinelle data om amyloid- og tau-avsetning hos kliniske ICH-pasienter. Vi planlegger å gjenta in vivo amyloidavbildning om 2 år, med det formål å validere hypotesen vår hos mennesker om at baseline dårligere lymfedrenasjefunksjon er assosiert med raskere cerebral vaskulær amyloidprogresjon eller prediksjon av fremtidig CAA-utvikling. Vi vil også rekruttere pasienter til in vivo tau-avbildning for å undersøke langsiktig nevronal skade og nevrodegenerasjon, nemlig tau-mediert nevrofibrillær floke, i forhold til den svekkede perivaskulær drenering i CAA.