Een studie om het effect te onderzoeken van Roxadustat versus recombinant humaan erytropoëtine (rHuEPO) op orale ijzerabsorptie bij Chinese patiënten met bloedarmoede door chronische nierziekte (CKD)

Inclusiecriteria:

Geïnformeerde toestemming • Verschaffing van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan eventuele verplichte onderzoekspecifieke procedures, bemonstering en analyses.

Type patiënt en ziektekenmerken

Bij Bezoek 1 voorafgaand aan de screening

Dialysepatiënten:

• Patiënten die hemodialyse (HD) of peritoneale dialyse (PD) ondergaan voor de behandeling van terminale nierziekte (ESRD) gedurende ten minste 12 weken. Patiënten die met HD worden behandeld, moeten toegang hebben die bestaat uit een arterioveneuze (AV) fistel, AV-transplantaat of getunnelde (permanente) katheter. Patiënten op PD moeten een functionerende PD-katheter hebben.
• Hemodialysepatiënten dienen 3x/week gedialyseerd te worden met bewijs van het bereiken van adequate dialyse zoals gedefinieerd door gestandaardiseerde Kt/V ≥2,1 in HD, en totale (nier + PD) wekelijkse Kt/V ≥1,7 in PD tweemaal gedocumenteerd gedurende de 16 voorafgaande weken screening voor de studie.
• Patiënten moeten een stabiele rHuEPO-dosis hebben, zoals gedefinieerd door verandering in rHuEPO-dosis, niet meer dan 20% binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.

Niet-dialysepatiënten:

• Patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/minuut/1,73 m^2, overeenkomend met stadium 4 of stadium 5 CKD volgens het Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), en geen dialyse ondergaan.
• Patiënten moeten gedurende 4 weken vóór de screening een stabiele dosis rHuEPO krijgen of rHuEPO-naïef zijn.

Dialyse- en niet-dialysepatiënten:

• Patiënten stemmen ermee in om vanaf het begin van de screeningperiode tot het einde van de follow-upperiode geen nieuwe traditionele Chinese geneeskunde (TCM) te gebruiken en geen dosis, schema of merk van een TCM te veranderen.

Bij Bezoek 1 (screening)

• Ferritine ≥50 ng/ml en transferrineverzadiging (TSAT) ≥15% bij niet-dialysepatiënten
• Ferritin ≥100 ng/ml en TSAT ≥20% bij dialysepatiënten.
• Het droge lichaamsgewicht zou 45 tot 100 kg moeten zijn.

Tijdens de screeningperiode:

• Dialysepatiënten moeten een gemiddelde Hb-waarde van ≥ 9 tot ≤ 12 g/dl hebben op basis van het gemiddelde van de 2 meest recente centrale laboratorium-Hb-waarden binnen 0,50 g/dl op 2 assays die tijdens de screeningperiode met een tussenpoos van ten minste 7 dagen zijn uitgevoerd.
• Niet-dialysepatiënten moeten een gemiddelde Hb-waarde hebben van ≥ 9 tot ≤ 12 g/dL voor rHuEPO-gebruikende patiënten en ≥ 7 en ≤ 10 g/dL voor rHuEPO-naïeve patiënten, gebaseerd op het gemiddelde van de 2 meest recente centrale laboratoriumdialysepatiënten. Hb-waarden binnen 0,50 g/dL op 2 assays met een tussenpoos van ten minste 7 dagen tijdens de screeningperiode.

Bij Bezoek 1 Screening:

• Serum folaatniveau ≥ ondergrens van normaal (LLN).
• Serum vitamine B12-spiegel ≥ LLN.
• Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN en totaal bilirubine (TBL) ≤ 1,5 x ULN.
• Negatieve testresultaten op het uitstrijkje om actieve COVID-19-infectie uit te sluiten. Als volgens de procedures ter plaatse de test voor COVID-19-infectie niet kan worden uitgevoerd bij het eerste screeningsbezoek, moet de test zo snel mogelijk daarna worden uitgevoerd, maar moet worden uitgevoerd voordat de patiënt terugkeert voor het volgende onderzoeksbezoek. Elke patiënt die in het verleden een bevestigde COVID-19-infectie heeft gehad, ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening volledig hersteld is van de symptomen en een negatief uitstrijkje heeft voor een COVID-19-infectie bij de screening, kan in het onderzoek worden opgenomen.

Reproductie:

• De serumzwangerschapstest moet aan het begin van de screeningperiode negatief zijn voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten (niet-chirurgisch steriel) met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten, als ze geen volledige seksuele onthouding beoefenen, ermee instemmen een dubbele anticonceptiemethode toe te passen.

Contraceptieve methoden moeten worden toegepast vanaf het moment dat ze gerandomiseerd zijn voor het onderzoek en tot 7 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten mogen gedurende dezelfde periode geen sperma doneren of bewaren.

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

• New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen (CHF) bij screening.
• Acuut coronair syndroom, beroerte, toevallen of een trombotische/trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose of longembolie) binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Voorgeschiedenis van ernstige, chronische, terminale of ongecontroleerde auto-immuunleverziekte met ALAT 3 x ULN, of ASAT > 3 × ULN, of totaal bilirubine > 1,5 × ULN.
• Bekende erfelijke hematologische ziekte zoals thalassemie, sikkelcelanemie, een voorgeschiedenis van erytrocytaire aplasie of andere bekende oorzaken van anemie anders dan CKD.
• Bekende en onbehandelde retinale veneuze occlusie of bekende en onbehandelde proliferatieve diabetische retinopathie.
• Systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥95 mmHg (bevestigd door herhaalde meting), binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten kunnen opnieuw worden gescreend zodra de bloeddruk onder controle is.
• Voorgeschiedenis van prostaatkanker, borstkanker, niercelcarcinoom of enige andere maligniteit, met uitzondering van de volgende: kanker waarvan is vastgesteld dat deze is genezen of in remissie is sinds ≥5 jaar; curatief gereseceerde basaalcel- of plaveiselcel huidkanker, baarmoederhalskanker in situ of gereseceerde colonpoliepen.
• Chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythromatosus (SLE), spondylitis ankylopoetica, artritis psoriatica of actieve inflammatoire darmziekte waarvan is vastgesteld dat deze de belangrijkste oorzaak van bloedarmoede is.
• Bekende hemosiderose, hemochromatose of hypercoaguleerbare aandoening.
• Elke eerdere orgaantransplantatie of een geplande orgaantransplantatiedatum.
• Elke huidige aandoening die leidt tot actief significant bloedverlies.
• Bekende allergie voor de onderzoeksbehandeling of een van de ingrediënten.
• Elke medische aandoening, inclusief actieve, klinisch significante infectie, die naar de mening van de onderzoeker of sponsor een veiligheidsrisico kan vormen voor een patiënt in dit onderzoek, die de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling kan verstoren of deelname aan het onderzoek kan verstoren.
• Intolerantie voor oraal ijzer in het verleden, zoals gedefinieerd door maagklachten, misselijkheid, braken of diarree.
• Actieve GI-bloeding.
• Ziekenhuisopnames binnen de 12 weken voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek voor gastro-intestinale bloedingen of congestief hartfalen.
• Levensverwachting <6 maanden.
• Patiënten bij wie het waarschijnlijk is dat ze binnen de komende 3 maanden met dialyse zullen worden gestart volgens de beoordeling van de onderzoeker op het moment van screening.
• Eerdere darmresectie.
• Coeliakie.
• Gastro-enteritis in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Cognitieve handicaps, lichamelijke of psychiatrische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker/arts van invloed zijn op de therapietrouw van de patiënt en de succesvolle afronding van het onderzoek.

Voorafgaande/gelijktijdige therapie:

• Elke behandeling met roxadustat of een hypoxie-induceerbare factor prolylhydroxylaseremmers (HIF-PHI).
• Elke transfusie van rode bloedcellen binnen 6 weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek, of tijdens de screeningsperiode.
• Heeft binnen de 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek nog een nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing).
• Blootstelling aan intraveneus ijzer of gebruik van TRIFERIC® in dialysaat tijdens de screeningperiode (dwz 2 weken vóór randomisatie [dag 1]).
• Blootstelling aan ijzerchelaatvormer (bijv. deferoxamine/desferrioxamine, deferipron of deferaxirox-therapie) binnen de 6 weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek.

Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring:

• Deelname aan enig ander klinisch onderzoek met medicamenteuze behandeling binnen ten minste 4 weken na screening.

Andere uitsluitingen:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor medewerkers van AstraZeneca en FibroGen en/of medewerkers op de onderzoekslocatie).
• Patiënt houdt zich niet aan medicijnen of mist >1 dialysebehandelingen/maand volgens de kennis van de onderzoeker.
• Eerdere randomisatie in de huidige studie.
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie.