Longitudinale beoordeling van merg en bloed bij patiënten met glioblastoom (LAMB-G)

De recente studies van de onderzoekers tonen aan dat grote aantallen T-cellen in patiënten en muizen met intracraniale tumoren worden afgezonderd in het beenmerg. Dit fenomeen beperkt op mysterieuze wijze een pool van functionele, naïeve T-cellen met antitumorcapaciteit tot een compartiment waar ze geen toegang hebben tot de tumor, wat een vorm van T-celdisfunctie oproept die wordt gecategoriseerd als 'onwetendheid'. De onderzoekers hebben ontdekt dat het verlies van de sfingosine-1-fosfaatreceptor 1 (S1P1) van het oppervlak van T-cellen hun sekwestratie in het beenmerg medieert, terwijl het blokkeren van de internalisatie van S1P1 de stabilisatie van de receptor op T-cellen vergemakkelijkt en ze vrijmaakt voor anti- tumor activiteiten. Terwijl de onderzoekers interventies willen ontwerpen die gericht zijn op β-arrestine-gemedieerde S1P1-internalisatie als een nieuwe antitumorstrategie, moeten ze de variaties in sekwestratie tussen patiënten, in de loop van de tijd en met de behandeling beter begrijpen. Het beoordelen van deze variaties en biomarkers die daarmee gepaard kunnen gaan, zal helpen bij het vaststellen van een beoogde behandelingspopulatie, evenals de optimale timing voor interventie.

Primaire doelen:

1. Beoordeel variaties in het aantal T-cellen in bloed en beenmerg in relatie tot behandelingstijdstippen bij patiënten met glioblastoom (GBM).
2. Beoordeel variaties in S1P1-niveaus en hun correlatie met T-celtellingen in bloed en beenmerg tijdens de behandeling bij patiënten met GBM

Verkennende doelstellingen:

1. Beoordeel de associaties tussen tumorgrootte en mate van lymfopenie en waargenomen T-celsekwestratie in het beenmerg.
2. Vergelijk de subklassen van de Cancer Genome Atlas (TCGA) met betrekking tot de mate van lymfopenie en T-celsekwestratie in het beenmerg waargenomen bij de diagnose.
3. Onderzoek patiëntenplasma, tumorsupernatant en tumorribonucleïnezuur (RNA) op markers die geassocieerd zijn met lymfopenie, T-cel S1P1-niveaus en beenmerg-T-celsequestratie. Initiële kandidaten zijn onder meer transformerende groeifactor-β (TGFβ) 1/2, tumornecrosefactor (TNF), interleukine (IL)-33, IL-6, catecholamines, signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) RNA en Kruppel -achtig factor 2 (KLF2) RNA.
4. Vergelijk T-cel fenotypes in het bloed en beenmerg van patiënten die wel of geen T-cel lymfopenie of sekwestratie vertonen.
5. Vergelijk verschillen in aantallen tumor-infiltrerende lymfocyten en fenotypes tussen patiënten met en zonder lymfopenie / sequestratie bij diagnose.
6. Stel basislijn β-arrestine 1- en 2-expressie vast bij patiënten en beoordeel de variatie tussen individuen.
7. Archiveer monsters voor latere beoordeling van β-arrestine-rekrutering naar de cytoplasmatische component van T-cel S1P1, evenals het vermogen om dergelijke rekrutering in vitro te remmen met kandidaat-kleine moleculen.