Longitudinell vurdering av marg og blod hos pasienter med glioblastom (LAMB-G)

Etterforskernes nylige studier viser at et stort antall T-celler hos pasienter og mus med intrakranielle svulster er sekvestrert i benmargen. Dette fenomenet begrenser på mystisk vis en pool av funksjonelle, naive T-celler med antitumorkapasitet til et rom hvor de ikke er i stand til å få tilgang til tumor, og fremkaller en modus for T-celledysfunksjon kategorisert som «uvitenhet». Etterforskerne har avdekket at tap av sfingosin-1-fosfatreseptor 1 (S1P1) fra overflaten av T-celler medierer deres sekvestrering i benmarg, mens blokkering av internalisering av S1P1 letter stabilisering av reseptoren på T-celler og frigjør dem for anti- tumoraktiviteter. Ettersom etterforskerne ser på å designe intervensjoner rettet mot β-arrestin-mediert S1P1-internalisering som en ny antitumorstrategi, må de bedre forstå variasjoner i sekvestrering på tvers av pasienter, over tid og med behandling. Vurdering av disse variasjonene og biomarkørene som kan følge dem vil bidra til å etablere en målbehandlingspopulasjon, så vel som det optimale tidspunktet for intervensjon.

Primære mål:

1. Vurder variasjoner i blod- og benmargs-T-celletall ettersom de er relatert til behandlingstidspunkter hos pasienter med glioblastom (GBM).
2. Vurder variasjoner i S1P1-nivåer og deres korrelasjon med blod- og benmargs-T-celletall i løpet av behandlingen hos pasienter med GBM

Utforskende mål:

1. Vurder assosiasjonene mellom tumorstørrelse og grad av lymfopeni og sekvestrering av T-celler i benmarg.
2. Sammenlign The Cancer Genome Atlas (TCGA) underklasser med hensyn til graden av lymfopeni og T-cellebinding av benmarg observert ved diagnose.
3. Undersøk pasientplasma, tumorsupernatant og tumorribonukleinsyre (RNA) for markører som er assosiert med lymfopeni, T-celle S1P1-nivåer og T-cellebinding i benmarg. De første kandidatene vil inkludere transformerende vekstfaktor-β (TGFβ) 1/2, tumornekrosefaktor (TNF), interleukin (IL)-33, IL-6, katekolaminer, signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (STAT3) RNA og Kruppel -lignende faktor 2 (KLF2) RNA.
4. Sammenlign T-celle-fenotyper i blod og benmarg hos pasienter som viser versus som ikke viser T-celle lymfopeni eller sekvestrering.
5. Sammenlign forskjeller i tumorinfiltrerende lymfocyttantall og fenotyper mellom pasienter med og uten lymfopeni/sekvestrering ved diagnose.
6. Etablere baseline β-arrestin 1 og 2 uttrykk hos pasienter og vurdere variasjon på tvers av individer.
7. Arkiver prøver for etterfølgende vurdering av β-arrestin-rekruttering til den cytoplasmatiske komponenten av T-celle S1P1, samt kapasiteten til å hemme slik rekruttering in vitro med kandidatsmåmolekyler.