Longitudinel vurdering af marv og blod hos patienter med glioblastom (LAMB-G)

Efterforskernes nylige undersøgelser viser, at et stort antal T-celler hos patienter og mus med intrakranielle tumorer er sekvestreret i knoglemarven. Dette fænomen begrænser på mystisk vis en pulje af funktionelle, naive T-celler med antitumorkapacitet til et rum, hvor de ikke er i stand til at få adgang til tumor, hvilket fremkalder en tilstand af T-celledysfunktion kategoriseret som "uvidenhed". Forskerne har afsløret, at tab af sphingosin-1-phosphat-receptor 1 (S1P1) fra overfladen af ​​T-celler medierer deres sekvestrering i knoglemarv, mens blokering af internalisering af S1P1 letter stabilisering af receptoren på T-celler og frigør dem til anti- tumor aktiviteter. Da efterforskerne ser på at designe interventioner rettet mod β-arrestin-medieret S1P1-internalisering som en ny antitumorstrategi, skal de bedre forstå variationer i sekvestrering på tværs af patienter, over tid og med behandling. Vurdering af disse variationer og biomarkører, der kan ledsage dem, vil hjælpe med at etablere en målbehandlingspopulation samt den optimale timing for intervention.

Primære mål:

1. Vurder variationer i blod- og knoglemarvs-T-celletal, da de relaterer til behandlingstidspunkter hos patienter med glioblastom (GBM).
2. Vurder variationer i S1P1-niveauer og deres korrelation med blod- og knoglemarvs-T-celletal i løbet af behandlingsforløbet hos patienter med GBM

Udforskende mål:

1. Vurder sammenhængen mellem tumorstørrelse og grad af lymfopeni og observeret knoglemarvs T-cellesekvestrering.
2. Sammenlign The Cancer Genome Atlas (TCGA) underklasser med hensyn til graden af ​​lymfopeni og knoglemarvs T-celle-sekvestrering observeret ved diagnosen.
3. Undersøg patientplasma, tumorsupernatant og tumorribonukleinsyre (RNA) for markører, der er forbundet med lymfopeni, T-celle S1P1-niveauer og knoglemarvs-T-cellesekvestrering. De første kandidater vil omfatte transformerende vækstfaktor-β (TGFβ) 1/2, tumornekrosefaktor (TNF), interleukin (IL)-33, IL-6, katekolaminer, signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3) RNA og Kruppel -lignende faktor 2 (KLF2) RNA.
4. Sammenlign T-cellefænotyper i blod og knoglemarv hos patienter, der udviser versus ikke udviser T-celle lymfopeni eller sekvestrering.
5. Sammenlign forskelle i tumorinfiltrerende lymfocyttal og fænotyper mellem patienter med og uden lymfopeni/sekvestrering ved diagnose.
6. Etabler baseline β-arrestin 1 og 2 ekspression hos patienter og vurder variation på tværs af individer.
7. Arkiver prøver til efterfølgende vurdering af β-arrestin-rekruttering til den cytoplasmatiske komponent af T-celle S1P1, såvel som kapaciteten til at inhibere en sådan rekruttering in vitro med kandidat-små molekyler.