Longitudinell bedömning av märg och blod hos patienter med glioblastom (LAMB-G)

Utredarnas senaste studier visar att ett stort antal T-celler hos patienter och möss med intrakraniella tumörer är sekvestrerade i benmärgen. Detta fenomen begränsar mystiskt en pool av funktionella, naiva T-celler med antitumörkapacitet till ett fack där de inte kan komma åt tumören, vilket framkallar ett sätt av T-cellsdysfunktion som kategoriseras som "okunnighet". Utredarna har avslöjat att förlust av sfingosin-1-fosfatreceptorn 1 (S1P1) från ytan av T-celler medierar deras sekvestrering i benmärg, medan blockering av internalisering av S1P1 underlättar stabilisering av receptorn på T-celler och frigör dem för anti- tumöraktiviteter. Eftersom utredarna ser på att utforma interventioner som riktar sig till β-arrestin-medierad S1P1-internalisering som en ny anti-tumörstrategi, måste de bättre förstå variationer i sekvestrering mellan patienter, över tid och med behandling. Att bedöma dessa variationer och biomarkörer som kan åtfölja dem kommer att hjälpa till att etablera en målgrupp för behandling, såväl som den optimala tidpunkten för intervention.

Primära mål:

1. Bedöm variationer i antalet T-celler i blod och benmärg eftersom de relaterar till behandlingstidpunkter hos patienter med glioblastom (GBM).
2. Bedöm variationer i S1P1-nivåer och deras korrelation med T-celler i blod och benmärg under behandlingsförloppet hos patienter med GBM

Undersökande mål:

1. Bedöm sambanden mellan tumörstorlek och grad av lymfopeni och T-cellsekvestrering av benmärg.
2. Jämför The Cancer Genome Atlas (TCGA) underklasser med avseende på graden av lymfopeni och benmärgs-T-cellsekvestrering som observerats vid diagnos.
3. Undersök patientplasma, tumörsupernatant och tumörribonukleinsyra (RNA) för markörer som är associerade med lymfopeni, T-cells S1P1-nivåer och T-cellsekvestrering av benmärg. Initiala kandidater kommer att inkludera transformerande tillväxtfaktor-β (TGFβ) 1/2, tumörnekrosfaktor (TNF), interleukin (IL)-33, IL-6, katekolaminer, signalomvandlare och aktivator av transkription 3 (STAT3) RNA och Kruppel -liknande faktor 2 (KLF2) RNA.
4. Jämför T-cellsfenotyper i blod och benmärg hos patienter som uppvisar kontra inte uppvisar T-cellslymfopeni eller sekvestrering.
5. Jämför skillnader i tumörinfiltrerande lymfocytantal och fenotyper mellan patienter med och utan lymfopeni/sekvestrering vid diagnos.
6. Etablera baseline β-arrestin 1 och 2 uttryck hos patienter och bedöm variation mellan individer.
7. Arkivera prover för efterföljande bedömning av β-arrestinrekrytering till den cytoplasmatiska komponenten av T-cellen S1P1, såväl som förmågan att hämma sådan rekrytering in vitro med små kandidatmolekyler.