Effect van Montelukast bij het voorkomen van dengue met waarschuwingssignalen bij denguepatiënten

Dengue is het groeiende probleem voor de volksgezondheid in veel tropische landen. Naar schatting lopen bijna 4 miljard mensen risico, met naar schatting 400 miljoen infecties per jaar. In Azië werd bij ongeveer 10% van de patiënten met koorts virologisch bevestigd dat ze dengue hadden. De meest voorkomende doodsoorzaak is dengue-shock als gevolg van het vasculaire-leksyndroom. Deze aandoening kan optreden in verschillende klinische manifestaties, variërend van milde gevallen tot de levensbedreigende toestand van het dengue-shocksyndroom. De meest voorkomende plaatsen van plasmalekkage zijn pleurale effusie en ascites. De bijdragende factoren voor endotheliale disfunctie bij dengue zijn cytokines zoals oplosbare tumornecrosefactorreceptor (sTNFR/75), interferon-gamma en vasculaire endotheliale groeifactor, NS1-antigenemie, complementactivering en activering van dendritische cellen, macrofagen en mestcellen.

Mestcellen zijn onlangs erkend als een belangrijke regulator voor het bevorderen van aangeboren immuunresponsen. Belangrijke samenstelling van korrels in mestcellen zijn proteasen, chymase en tryptase, histamine, heparine en leukotrieen. De geactiveerde mestcellen kunnen degranulatie ondergaan, waarbij deze cytokines vrijkomen. Deze verhogen de capillaire permeabiliteit, wat leidt tot vasculaire lekkage.

Leukotrieen speelt een belangrijke rol bij het bevorderen van plasmalekkage en adhesie van leukocyten in postcapillaire venulen. Bij dengue-patiënten stijgen de leukotrieenspiegels gewoonlijk tijdens de koorts- en defervescentiefase tot 35 en 38 keer de basislijnwaarden, en keren ze terug naar de basislijn in de herstelfase. Het blokkeren van leukotrieen in met dengue geïnfecteerde muizen kan plasmalekkage aanzienlijk verminderen.

De behandeling van dengue bestaat alleen uit symptomatische behandeling en intraveneuze vloeistofvervanging. Er is nog geen specifieke behandeling aangetoond met een voordeel bij het voorkomen van complicaties. In de afgelopen decennia is aangetoond dat mestcellen een belangrijke bijdrage leveren aan ernstige vormen van dengue, wat heeft geleid tot onderzoek naar het verminderen van de vasculaire permeabiliteit met mestcelstabilisatoren of antihistaminica. Uit diermodelstudies bleek dat een tryptaseremmer, nafamostat of leukotrieenremmer, montelukast, de plasmalekkage zou kunnen verminderen.

In 2018 bleek uit een open-label studie dat patiënten met montelukast een absolute risicoreductie van 22% op het dengue-shocksyndroom hadden in vergelijking met de standaardbehandeling. Er is echter nooit een gerandomiseerde gecontroleerde studie geweest die de werkzaamheid van montelukast bij denguepatiënten evalueerde.

Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid van montelukast te bepalen bij het verminderen van de incidentie van dengue-waarschuwingssignalen bij volwassen dengue-patiënten.