Chemotherapie-vrije pCR-geleide strategie met trastuzumab-pertuzumab en T-DM1 bij HER2-positieve vroege borstkanker (PHERGAIN-2)

Inclusiecriteria:

De geschiktheid van de patiënt zal worden beoordeeld en gedocumenteerd door een geschikt lid van het onderzoeksteam van de onderzoeker voordat de patiënten in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten moeten aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
2. Vrouwelijke of mannelijke patiënten ≥ 18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
4. Histologisch bewezen invasief mammacarcinoom.
5. Tumorgrootte tussen >5 en 25 mm volgens borst-MRI en klier-negatieve status volgens klinisch onderzoek, MRI en echografie.
6. Centraal bevestigde HER2[+]-ziekte (IHC-score 3+).
7. Bekende status van oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR), lokaal bepaald voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
8. Normale linkerventrikelfunctie en diastolische functie (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] ≥ 55%) zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram of multiple-gated acquisitiescan (MUGA), gedocumenteerd binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

   1. Hematologisch: aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x109/l en hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l ). 10)
   2. Lever: totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor het syndroom van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 1,5 keer ULN. 11)
   3. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.
   4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ×ULN
10. Patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg.
11. Bereidheid en mogelijkheid om bloedmonsters te verstrekken bij aanvang, na 2 behandelingscycli en bij operaties.
12. Bereidheid om monsters van tumorweefsel te verstrekken bij baseline en bij operaties.
13. Alle patiënten moeten bereid zijn een longonderzoek (röntgenfoto of CT-scan), leveronderzoek (echografie of CT-scan) en botonderzoek (PET- of CT-scan) te ondergaan om geen bewijs van gemetastaseerde ziekte aan te tonen.

14. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om één zeer effectieve vorm van niet-hormonale anticonceptie of 2 effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie door de patiënt en/of partner te gebruiken en het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van de studiebehandeling en voor 7 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

    Opmerking: Aanvaardbare vormen van effectieve anticonceptie moeten 2 van de volgende zijn:

    i. Plaatsing van niet-hormonaal spiraaltje (IUD) ii. Condoom met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil iii. Diafragma- of cervix-/gewelfkapjes met zaaddodend schuim/film/crème/zetpil De bovenstaande anticonceptiemethoden zijn geen vereiste in het geval dat de mannelijke patiënt, of mannelijke partner van een vrouwelijke patiënt, chirurgisch is gesteriliseerd, de vrouwelijke patiënt > 45 jaar oud is leeftijd heeft en postmenopauzaal is (minstens 12 opeenvolgende maanden niet menstrueert) of de patiënt onthoudt zich en onthoudt zich echt van seksuele activiteit (onthoudt zich van heteroseksuele omgang).

15. Negatieve serumzwangerschapstest voor premenopauzale vrouwen, inclusief vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben gehad en voor vrouwen minder dan 12 maanden na het begin van de menopauze

Uitsluitingscriteria:

Elke patiënt die aan EEN van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van het onderzoek:

1. Elke eerdere behandeling, inclusief chemotherapie, anti-HER2-therapie, bestralingstherapie of ET voor invasieve borstkanker, behalve mammacarcinoom in situ van de contralaterale borstkanker, in de afgelopen 5 jaar.
2. HER2 0+, 1+ of 2+ ondanks in situ hybridisatie (ISH) positief.
3. Knooppositieve HER2[+] borstkanker.
4. Bewijs van uitgezaaide ziekte. Opmerking: CT/MRI-scan van thorax/buik/bekken om uitgezaaide ziekte uit te sluiten wordt uitgevoerd vóór inschrijving.
5. Bekende overgevoeligheidsreactie op een onderzoeks- of therapeutische verbinding of de daarin opgenomen stoffen.
6. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de laatste vijf jaar voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van curatief behandeld basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situ cervicaal carcinoom.
7. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mm Hg en/of diastolisch > 100 mm Hg) ondanks adequate behandeling met antihypertensiva.

8. Ernstige hartaandoeningen of medische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   • Geschiedenis van NCI CTCAE v5.0 graad ≥ 3 symptomatisch congestief hartfalen (CHF) of New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II.
   • Ongecontroleerde aritmieën met een hoog risico (d.w.z. atriale tachycardie met een hartfrequentie ≥ 100/min in rust, significante ventriculaire aritmie [ventriculaire tachycardie] of hogere graad atrioventriculair [AV]-blok, zoals tweedegraads AV-blok Type 2 [Mobitz II] of derdegraads AV-blok).
   • Ernstige hartritmestoornissen of ernstige geleidingsstoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie.
   • Angina pectoris waarvoor medicijnen tegen angina pectoris nodig zijn.
   • Klinisch significante hartklepaandoening.
   • Bewijs van transmuraal infarct op elektrocardiogram (ECG).
   • Bewijs van myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
9. Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen, zoals structurele hartaandoeningen (bijv. afwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), of familiegeschiedenis van plotseling onverklaard overlijden of lang-QT-syndroom.
10. Actieve ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
11. Huidige bekende infectie met HIV, hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.
12. Patiënten met longziekte die continue zuurstoftherapie nodig hebben.
13. Huidige NCI CTCAE (versie v5.0) Graad 2 ≥ neuropathie.
14. Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
15. Patiënt wordt momenteel chronisch behandeld met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum (standaard premedicatie voor chemotherapie en lokale toepassingen zijn toegestaan).
16. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie in de loop van de studiebehandeling.
17. LVEF lager dan 55% zoals bepaald door multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiografie (ECHO).
18. Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
19. Geschiedenis van het ontvangen van een onderzoeksbehandeling binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
20. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of patiënten die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen zoals gedefinieerd in het protocol.