Estrategia guiada por pCR sin quimioterapia con trastuzumab-pertuzumab y T-DM1 en cáncer de mama temprano positivo para HER2 (PHERGAIN-2)

Criterios de inclusión:

La elegibilidad del paciente será revisada y documentada por un miembro adecuado del equipo de estudio del investigador antes de que los pacientes se inscriban en el estudio. Los pacientes deben cumplir TODOS los siguientes criterios de inclusión para ser inscritos en el estudio:

1. Consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes femeninos o masculinos ≥ 18 años de edad.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
4. Carcinoma invasivo de mama comprobado histológicamente.
5. Tamaño del tumor entre > 5 y 25 mm por resonancia magnética de mama y estado de ganglio negativo por examen clínico, resonancia magnética y ultrasonido.
6. Enfermedad HER2[+] confirmada centralmente (puntuación IHC 3+).
7. Estado conocido del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PgR) determinado localmente antes del ingreso al estudio.
8. Función ventricular izquierda y función diastólica normales (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] ≥55 %) según lo evaluado por ecocardiograma o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) documentado dentro de ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones:

   1. Hematológicos: recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x 109/L y hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ). 10)
   2. Hepático: bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (ULN) (excepto para el síndrome de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces ULN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 1,5 veces el LSN. 11)
   3. Renales: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
   4. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 ×LSN
10. El paciente debe estar accesible para el tratamiento y el seguimiento.
11. Voluntad y capacidad para proporcionar muestras de sangre al inicio del estudio, después de 2 ciclos de tratamiento y en la cirugía.
12. Voluntad de proporcionar muestras de tejido tumoral al inicio y en la cirugía.
13. Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una evaluación pulmonar (rayos X o tomografía computarizada), hepática (ultrasonido o tomografía computarizada) y ósea (PET o tomografía computarizada), para demostrar que no hay evidencia de enfermedad metastásica.

14. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo o 2 métodos anticonceptivos no hormonales efectivos por parte del paciente y/o la pareja y continuar usándolo durante la duración del tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Las formas aceptables de anticoncepción eficaz deben incluir 2 de las siguientes:

    i. Colocación de dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal ii. Condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida iii. Diafragma o capuchón cervical/bóveda con espuma/película/crema/supositorio espermicida Los métodos anticonceptivos anteriores no son un requisito en el caso de que el paciente masculino, o la pareja masculina de una paciente femenina, sea esterilizado quirúrgicamente, la paciente femenina tiene > 45 años de edad. edad y es posmenopáusica (no ha menstruado durante al menos 12 meses consecutivos) o el paciente se mantiene abstinente y se abstiene verdaderamente de la actividad sexual (se abstiene de tener relaciones heterosexuales).

15. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres premenopáusicas, incluidas mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas y para mujeres con menos de 12 meses después del inicio de la menopausia

Criterio de exclusión:

Cualquier paciente que cumpla CUALQUIERA de los siguientes criterios será excluido del estudio:

1. Cualquier tratamiento previo, incluyendo quimioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia o ET para cáncer de mama invasivo, excepto carcinoma de mama in situ del cáncer de mama contralateral, en los últimos 5 años.
2. HER2 0+, 1+ o 2+ a pesar de la hibridación in situ (ISH) positiva.
3. Cáncer de mama HER2[+] con ganglios positivos.
4. Evidencia de enfermedad metastásica. Nota: Antes de la inscripción se realizará una tomografía computarizada/resonancia magnética del tórax/abdomen/pelvis para descartar enfermedad metastásica.
5. Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o sus sustancias incorporadas.
6. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto el carcinoma de células basales y escamosas de la piel tratado de forma curativa y/o el carcinoma de cuello uterino in situ.
7. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado.

8. Enfermedad cardíaca grave o condiciones médicas que incluyen, entre otras, las siguientes:

   • Antecedentes de NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3 insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática o Clase ≥ II de la New York Heart Association (NYHA).
   • Arritmias no controladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca ≥ 100 lpm en reposo, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] o bloqueo auriculoventricular [AV] de mayor grado, como bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz II] o bloqueo AV de tercer grado).
   • Arritmia cardíaca grave o alteración grave de la conducción que no se controla con la medicación adecuada.
   • Angina de pecho que requiere medicación antiangina.
   • Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa.
   • Evidencia de infarto transmural en el electrocardiograma (ECG).
   • Evidencia de infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la aleatorización.
9. Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como cardiopatía estructural (p. ej., disfunción sistólica del ventrículo izquierdo [LVSD] grave, hipertrofia ventricular izquierda), cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia demostrada mediante pruebas de diagnóstico), electrolitos clínicamente significativos anomalías (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable o síndrome de QT prolongado.
10. Infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
11. Infección actual conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
12. Pacientes con enfermedad pulmonar que requieran oxigenoterapia continua.
13. NCI CTCAE actual (versión v5.0) Grado 2 ≥ neuropatía.
14. Historia previa de diátesis hemorrágica.
15. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor (se permite la premedicación estándar para quimioterapia y aplicaciones locales).
16. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de cirugía mayor dentro del curso del tratamiento del estudio.
17. FEVI por debajo del 55% según lo determinado por exploración de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiografía (ECHO).
18. Cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que contraindique la participación del paciente en el estudio clínico.
19. Antecedentes de haber recibido cualquier tratamiento en investigación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes que no deseen aplicar métodos anticonceptivos de alta eficacia según lo definido en el protocolo.