Strategie řízená pCR bez chemoterapie s trastuzumabem-pertuzumabem a T-DM1 u HER2-pozitivního časného karcinomu prsu (PHERGAIN-2)

Kritéria pro zařazení:

Způsobilost pacienta bude přezkoumána a zdokumentována vhodným členem studijního týmu zkoušejícího před zařazením pacientů do studie. Aby byli pacienti zařazeni do studie, musí splňovat VŠECHNA následující kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Histologicky prokázaný invazivní karcinom prsu.
5. Velikost nádoru mezi >5 až 25 mm podle MRI prsu a stav uzlin negativní podle klinického vyšetření, MRI a ultrazvuku.
6. Centrálně potvrzené onemocnění HER2[+] (IHC skóre 3+).
7. Známý stav estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PgR) lokálně stanovený před vstupem do studie.
8. Normální funkce levé komory a diastolická funkce (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≥55 %), jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentovaným během ≤ 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin:

   1. Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l ). 10)
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertova syndromu); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 1,5násobek ULN. 11)
   3. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
10. Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.
11. Ochota a schopnost poskytnout vzorky krve na začátku, po 2 léčebných cyklech a při operaci.
12. Ochota poskytnout vzorky nádorové tkáně na začátku a při operaci.
13. Všichni pacienti musí být ochotni podstoupit vyšetření plic (rentgen nebo CT), jater (ultrazvuk nebo CT) a kostí (PET nebo CT), aby se neprokázalo žádné metastatické onemocnění.

14. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni pacientkou a/nebo partnerkou používat jednu vysoce účinnou formu nehormonální antikoncepce nebo 2 účinné formy nehormonální antikoncepce a pokračovat v jejím užívání po dobu trvání studijní léčby a 7 měsíců po poslední dávce studované léčby.

    Poznámka: Přijatelné formy účinné antikoncepce by měly zahrnovat 2 z následujících:

    i. Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) ii. Kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem iii. Bránice nebo cervikální/klenbové čepice se spermicidní pěnou/filmem/krémem/čípkem Výše ​​uvedené metody antikoncepce nejsou podmínkou v případě, že je pacient muž nebo partner pacientky chirurgicky sterilizován, pacientka je starší 45 let věku a je postmenopauzální (nemenstruovala alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců) nebo pacientka zůstává abstinující a skutečně se zdržuje sexuální aktivity (zdržuje se heterosexuálního styku).

15. Negativní těhotenský test v séru u premenopauzálních žen, včetně žen, které měly podvázání vejcovodů, a u žen méně než 12 měsíců po nástupu menopauzy

Kritéria vyloučení:

Každý pacient splňující JAKÉKOLI z následujících kritérií bude ze studie vyloučen:

1. Jakákoli předchozí léčba, včetně chemoterapie, anti-HER2 terapie, radiační terapie nebo ET pro invazivní karcinom prsu, s výjimkou karcinomu prsu in situ kontralaterálního karcinomu prsu, za posledních 5 let.
2. HER2 0+, 1+ nebo 2+ navzdory pozitivní hybridizaci in situ (ISH).
3. Rakovina prsu HER2[+] s pozitivními uzlinami.
4. Důkaz metastatického onemocnění. Poznámka: Před zařazením do studie bude provedeno CT/MRI vyšetření hrudníku/břicha/pánve k vyloučení metastatického onemocnění.
5. Známá hypersenzitivní reakce na jakoukoli zkoumanou nebo terapeutickou sloučeninu nebo v nich obsažené látky.
6. Anamnéza jiné malignity během posledních pěti let před podáním první dávky studovaného léku, kromě kurativního léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo in situ karcinomu děložního čípku.
7. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 mm Hg a/nebo diastolická > 100 mm Hg) navzdory adekvátní antihypertenzní léčbě.

8. Závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, včetně, ale nikoli výhradně, následujících:

   • Symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) nebo New York Heart Association (NYHA) třídy ≥ II v anamnéze NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3.
   • Vysoce rizikové nekontrolované arytmie (tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí ≥ 100/min v klidu, významná ventrikulární arytmie [komorová tachykardie] nebo atrioventrikulární [AV] blok vyššího stupně, jako je AV blokáda 2. stupně typu 2 [Mobitz II] nebo AV-blok třetího stupně).
   • Závažná srdeční arytmie nebo závažná porucha vedení, která není kontrolována adekvátní medikací.
   • Angina pectoris vyžadující léky proti angíně.
   • Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce.
   • Průkaz transmurálního infarktu na elektrokardiogramu (EKG).
   • Důkaz infarktu myokardu během 12 měsíců před randomizací.
9. Anamnéza ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů pro komorové dysrytmie, jako je strukturální onemocnění srdce (např. těžká systolická dysfunkce levé komory [LVSD], hypertrofie levé komory), ischemická choroba srdeční (symptomatická nebo s ischemií prokázanou diagnostickým testováním), klinicky významný elektrolyt abnormality (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie) nebo rodinná anamnéza náhlého nevysvětlitelného úmrtí nebo syndromu dlouhého QT intervalu.
10. Aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
11. Současná známá infekce HIV, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
12. Pacienti s plicním onemocněním vyžadující kontinuální oxygenoterapii.
13. Aktuální NCI CTCAE (verze v5.0) stupeň 2 ≥ neuropatie.
14. Předchozí anamnéza krvácivé diatézy.
15. Pacientka je v současné době chronicky léčena kortikosteroidy, případně jiným imunosupresivy (standardní premedikace chemoterapie a lokální aplikace jsou povoleny).
16. Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 14 dnů před randomizací nebo očekáváním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
17. LVEF pod 55 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO).
18. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
19. Anamnéza jakékoli hodnocené léčby během 28 dnů před randomizací.
20. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci definovanou v protokolu.