Strategia guidata da pCR senza chemioterapia con trastuzumab-pertuzumab e T-DM1 nel carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo (PHERGAIN-2)

Criterio di inclusione:

L'idoneità dei pazienti sarà esaminata e documentata da un membro idoneo del team di studio dello sperimentatore prima che i pazienti vengano arruolati nello studio. I pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:

1. Consenso informato scritto prima di iniziare specifiche procedure di protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Carcinoma invasivo della mammella istologicamente provato.
5. Dimensione del tumore compresa tra > 5 e 25 mm alla risonanza magnetica mammaria e stato linfonodale negativo mediante esame clinico, risonanza magnetica ed ecografia.
6. Malattia HER2[+] confermata centralmente (punteggio IHC 3+).
7. Stato noto del recettore dell'estrogeno (ER) e del recettore del progesterone (PgR) localmente determinato prima dell'ingresso nello studio.
8. Normale funzione ventricolare sinistra e funzione diastolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≥55%) valutata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata entro ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale:

   1. Ematologici: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ). 10)
   2. Epatico: bilirubina totale ≤ limite superiore della norma istituzionale (ULN) (ad eccezione della sindrome di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 1,5 volte ULN. 11)
   3. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
10. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
11. Disponibilità e capacità di fornire campioni di sangue al basale, dopo 2 cicli di trattamento e durante l'intervento chirurgico.
12. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale al basale e durante l'intervento chirurgico.
13. Tutti i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una valutazione polmonare (radiografia o TAC), epatica (ecografia o TAC) e ossea (PET o TAC), per dimostrare l'assenza di evidenza di malattia metastatica.

14. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione non ormonale o 2 forme efficaci di contraccezione non ormonale da parte della paziente e/o del partner e a continuare il suo uso per la durata del trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Nota: le forme accettabili di contraccezione efficace dovrebbero includere 2 dei seguenti:

    io. Posizionamento di dispositivi intrauterini (IUD) non ormonali ii. Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida iii. Diaframma o cappucci cervicali/volte con schiuma/pellicola/crema/supposta spermicida I metodi contraccettivi di cui sopra non sono obbligatori nel caso in cui il paziente maschio, o il partner maschio di una paziente, sia sterilizzato chirurgicamente, la paziente abbia > 45 anni di età età ed è in postmenopausa (non ha le mestruazioni da almeno 12 mesi consecutivi) o la paziente rimane astinente e si astiene veramente dall'attività sessuale (si astiene dai rapporti eterosessuali).

15. Test di gravidanza su siero negativo per le donne in premenopausa comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube e per le donne meno di 12 mesi dopo l'inizio della menopausa

Criteri di esclusione:

Qualsiasi paziente che soddisfi QUALUNQUE dei seguenti criteri sarà escluso dallo studio:

1. Qualsiasi trattamento precedente, inclusa chemioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia o ET per carcinoma mammario invasivo, ad eccezione del carcinoma mammario in situ del carcinoma mammario controlaterale, negli ultimi 5 anni.
2. HER2 0+, 1+ o 2+ nonostante l'ibridazione in situ (ISH) positiva.
3. Carcinoma mammario HER2[+] linfonodo-positivo.
4. Evidenza di malattia metastatica. Nota: la scansione TC / RM di torace / addome / bacino per escludere la malattia metastatica verrà eseguita prima dell'arruolamento.
5. Reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle sostanze incorporate.
6. - Storia di altri tumori maligni negli ultimi cinque anni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle trattato in modo curativo e/o del carcinoma cervicale in situ.
7. Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) nonostante un adeguato trattamento antipertensivo.

8. Gravi malattie cardiache o condizioni mediche incluse, ma non limitate a, le seguenti:

   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica di grado ≥ 3 NCI CTCAE v5.0 o classe ≥ II della New York Heart Association (NYHA).
   • Aritmie non controllate ad alto rischio (cioè tachicardia atriale con una frequenza cardiaca ≥ 100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di grado superiore, come il blocco AV di secondo grado di tipo 2 [Mobitz II] o blocco AV di terzo grado).
   • Grave aritmia cardiaca o grave anomalia della conduzione non controllata da farmaci adeguati.
   • Angina pectoris che richiede farmaci anti-angina.
   • Cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
   • Evidenza di infarto transmurale su elettrocardiogramma (ECG).
   • Evidenza di infarto del miocardio entro 12 mesi prima della randomizzazione.
9. Anamnesi di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari, come cardiopatie strutturali (per es. anomalie (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo.
10. Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento.
11. Infezione nota attuale da HIV, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
12. Pazienti con malattie polmonari che richiedono ossigenoterapia continua.
13. Attuale NCI CTCAE (versione v5.0) Grado 2 ≥ neuropatia.
14. Storia precedente di diatesi emorragica.
15. Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore (sono consentite la premedicazione standard per la chemioterapia e le applicazioni locali).
16. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio.
17. LVEF inferiore al 55% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiografia (ECHO).
18. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico.
19. - Storia di aver ricevuto qualsiasi trattamento sperimentale entro 28 giorni prima della randomizzazione.
20. Donne in gravidanza o che allattano o pazienti che non desiderano applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.