Estratégia guiada por pCR livre de quimioterapia com trastuzumabe-pertuzumabe e T-DM1 em câncer de mama precoce HER2-positivo (PHERGAIN-2)

Critério de inclusão:

A elegibilidade do paciente será revisada e documentada por um membro adequado da equipe de estudo do investigador antes que os pacientes sejam incluídos no estudo. Os pacientes devem atender a TODOS os seguintes critérios de inclusão para serem incluídos no estudo:

1. Consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos de idade.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Carcinoma invasivo da mama comprovado histologicamente.
5. Tamanho do tumor entre > 5 a 25 mm pela ressonância magnética da mama e estado de linfonodo negativo pelo exame clínico, ressonância magnética e ultrassom.
6. Doença HER2[+] confirmada centralmente (escore IHC 3+).
7. Status conhecido do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PgR) determinado localmente antes da entrada no estudo.
8. Função ventricular esquerda normal e função diastólica (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] ≥55%) conforme avaliada por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada em ≤28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

9. Medula óssea, fígado e função renal adequados:

   1. Hematológico: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L ). 10)
   2. Hepático: bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN) (exceto para síndrome de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 1,5 vezes LSN. 11)
   3. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
   4. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
10. O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.
11. Vontade e capacidade de fornecer amostras de sangue no início do estudo, após 2 ciclos de tratamento e na cirurgia.
12. Disposição para fornecer amostras de tecido tumoral no início e na cirurgia.
13. Todos os pacientes devem estar dispostos a se submeter a uma avaliação pulmonar (radiografia ou tomografia computadorizada), hepática (ultrassonografia ou tomografia computadorizada) e óssea (PET ou tomografia computadorizada), para provar que não há evidência de doença metastática.

14. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma altamente eficaz de contracepção não hormonal ou 2 formas eficazes de contracepção não hormonal pelo paciente e/ou parceiro e continuar seu uso durante o tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Nota: As formas aceitáveis ​​de contracepção eficaz devem incluir 2 dos seguintes:

    eu. Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ii. Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida iii. Diafragma ou capas cervicais/abóbadas com espuma/filme/creme/supositório espermicida Os métodos anticoncepcionais acima não são um requisito caso o paciente do sexo masculino, ou parceiro masculino de uma paciente do sexo feminino, seja esterilizado cirurgicamente, a paciente do sexo feminino tem > 45 anos de idade idade e está na pós-menopausa (não menstruou por pelo menos 12 meses consecutivos) ou o paciente permanece abstinente e realmente se abstém de atividade sexual (abster-se de relações heterossexuais).

15. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres na pré-menopausa, incluindo mulheres que fizeram laqueadura tubária e para mulheres com menos de 12 meses após o início da menopausa

Critério de exclusão:

Qualquer paciente que atenda a QUALQUER um dos seguintes critérios será excluído do estudo:

1. Qualquer tratamento anterior, incluindo quimioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia ou ET para câncer de mama invasivo, exceto para carcinoma de mama in situ do câncer de mama contralateral, nos últimos 5 anos.
2. HER2 0+, 1+ ou 2+ apesar da hibridização in situ (ISH) positiva.
3. Câncer de mama HER2[+] nodo positivo.
4. Evidência de doença metastática. Nota: A tomografia computadorizada/ressonância magnética do tórax/abdômen/pelve para descartar doença metastática será realizada antes da inscrição.
5. Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer composto experimental ou terapêutico ou suas substâncias incorporadas.
6. História de outra malignidade nos últimos cinco anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular e escamoso da pele tratado curativamente e/ou carcinoma cervical in situ.
7. Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg) apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado.

8. Doença cardíaca grave ou condições médicas, incluindo, entre outras, as seguintes:

   • História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática de Grau ≥ 3 NCI CTCAE v5.0 ou Classe ≥ II da New York Heart Association (NYHA).
   • Arritmias não controladas de alto risco (ou seja, taquicardia atrial com frequência cardíaca ≥ 100/min em repouso, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] ou bloqueio atrioventricular [AV] de grau superior, como bloqueio AV de segundo grau Tipo 2 [Mobitz II] ou bloqueio AV de terceiro grau).
   • Arritmia cardíaca grave ou anormalidade grave de condução não controlada por medicação adequada.
   • Angina pectoris requer medicação anti-angina.
   • Valvopatia clinicamente significativa.
   • Evidência de infarto transmural no eletrocardiograma (ECG).
   • Evidência de infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da randomização.
9. História de arritmias ventriculares ou fatores de risco para arritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda grave [LVSD], hipertrofia ventricular esquerda), doença cardíaca coronária (sintomática ou com isquemia demonstrada por testes diagnósticos), eletrólito clinicamente significativo anormalidades (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) ou história familiar de morte súbita inexplicada ou síndrome do QT longo.
10. Infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
11. Infecção atual conhecida por HIV, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
12. Pacientes com doença pulmonar que necessitam de oxigenoterapia contínua.
13. NCI CTCAE atual (versão v5.0) Grau 2 ≥ neuropatia.
14. História prévia de diátese hemorrágica.
15. O paciente está atualmente recebendo tratamento crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor (pré-medicação padrão para quimioterapia e aplicações locais são permitidas).
16. Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
17. FEVE abaixo de 55%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO).
18. Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que contra-indique a participação do paciente no estudo clínico.
19. História de receber qualquer tratamento experimental dentro de 28 dias antes da randomização.
20. Mulheres grávidas ou lactantes ou pacientes que não desejam aplicar métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido no protocolo.