Een studie om de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van ION363 te evalueren bij deelnemers aan amyotrofische laterale sclerose met gefuseerde sarcoommutaties (FUS-ALS)

Inclusiecriteria voor deel 1:

1. deelnemers aan:

   Cohort A moet 12 - 65 jaar oud zijn met tekenen of symptomen die passen bij een ALS-ziekte. Als u tussen 30 en 65 jaar oud bent, een ALSFRS-R-helling vóór de studie van ≥ 0,4 punten per maand heeft (berekend als [48-Screening ALSFRS-R-score]/tijd in maanden sinds het begin van de symptomen) Cohort B moet > 30 jaar oud zijn leeftijd, met tekenen of symptomen die passen bij een ALS-ziekteproces en een ALSFRS-R pre-study slope < 0,4 punten per maand hebben (berekend als [48-Screening ALSFRS-R score]/tijd in maanden sinds het begin van de symptomen). Indien tussen de 30 - 65 jaar, inclusief, of > 65 jaar zonder ALSFRS-R pre-study slope criterium

2. Bevestigde genetische mutatie in FUS in een CLIA-gecertificeerd, CE-gemarkeerd of gelijkwaardig testlaboratorium. Mutaties moeten worden beoordeeld en goedgekeurd door een variantclassificatiecommissie.
3. Rechtop (zittende positie) trage vitale capaciteit (SVC) zoals aangepast voor geslacht, leeftijd en lengte ≥ 50 procent (%) van voorspelde waarde
4. Deelnemers die edaravone gebruiken, moeten ≥ 28 dagen voorafgaand aan de screening een stabiele dosis krijgen en riluzol moeten ≥ 28 dagen voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis krijgen en bereid zijn om die dosis gedurende de hele studie voort te zetten, tenzij de onderzoeker bepaalt dat het om medische redenen moet worden stopgezet, in welk geval het tijdens het onderzoek niet opnieuw mag worden gestart
5. Stabiele begeleide medicatie en voedingsondersteuning gedurende minimaal 1 maand voorafgaand aan Studiedag 1. Begeleide medicatie of voedingsondersteuning die niet stabiel is gedurende minimaal 1 maand voorafgaand aan Studiedag 1 kan worden toegestaan ​​in overleg met de Sponsor Medische Monitor of aangewezen persoon.
6. Heeft een informant/verzorger die naar het oordeel van de Onderzoeker frequent en voldoende contact heeft met de deelnemer om nauwkeurige informatie te kunnen geven over de cognitieve en functionele mogelijkheden van de deelnemer bij de Screening. Deelnemers < 18 jaar bij Screening moeten een proefpartner (ouder, verzorger of ander) hebben die betrouwbaar, bekwaam en minimaal 18 jaar oud is, bereid is om de deelnemer te vergezellen naar proefbezoeken en beschikbaar is voor het Studiecentrum door bellen indien nodig, en wie (naar de mening van de onderzoeker) voldoende op de hoogte is en zal blijven van de huidige toestand van de deelnemer om te reageren op vragen van het Studiecentrum over de deelnemer

Inclusiecriteria voor deel 2:

1. Voltooid of gered uit deel 1, of
2. Ingeschreven en ten minste 1 dosis ION363 ontvangen in het Investigator-initiated EAP-programma
3. Patiënt die voldoet aan Criteria #1-2 is verder geschikt voor deelname aan het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria voor deel 1:

1. Permanente beademing vereisen (> 22 uur mechanische beademing [invasief of niet-invasief] per dag gedurende > 21 opeenvolgende dagen) en/of tracheostomie
2. Alle bekende ALS-geassocieerde mutaties behalve FUS

3. Positief testresultaat voor:

   1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
   2. Hepatitis C (HCV), tenzij eerder behandeld en serum/plasma HCV RNA-negatief gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de behandeling
   3. Hepatitis B (HBV) door HBV-oppervlakteantigeentest, tenzij momenteel behandeld met nucleotide/nucleoside-analoog
4. Klinisch significante (CS) afwijkingen in de medische voorgeschiedenis (bijv. eerder acuut coronair syndroom binnen 3 maanden na screening, grote operatie binnen 2 maanden na screening) of lichamelijk onderzoek
5. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] > 160/100 millimeter kwik [mm Hg])
6. Maligniteit binnen 1 jaar na screening, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix dat met succes is behandeld. Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en die binnen 6 maanden geen recidief hebben, kunnen ook in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker.
7. Obstructieve hydrocephalus
8. Bekende significante ziekte van de hersenen of de wervelkolom die het lumbaalpunctieproces (LP), de CSF-circulatie of de veiligheidsbeoordeling zou verstoren, inclusief tumoren of afwijkingen op basis van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT), subarachnoïdale bloeding, suggestie van verhoogde intracraniale druk bij MRI of oogheelkundig onderzoek, spinale stenose of kromming, chiari-misvorming, obstructieve hydrocephalus, syringomyelie, vastgebonden ruggenmergsyndroom en bindweefselaandoeningen zoals het syndroom van Ehlers-Danlos en het syndroom van Marfan
9. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
10. Eerdere behandeling met een oligonucleotide (inclusief klein interfererend RNA [siRNA]). Dit uitsluitingscriterium geldt niet voor COVID-19 vaccinaties, die zijn wel toegestaan
11. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch middel of apparaat, inclusief maar niet beperkt tot natriumfenylbutyraat, binnen 1 maand na screening, of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke langer is
12. Geschiedenis van gentherapie of celtransplantatie of enige andere experimentele hersenoperatie
13. Andere aandoeningen hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zouden maken voor opname, of die de deelname van het individu aan of het voltooien van het onderzoek zouden kunnen belemmeren