Vasculaire disfunctie bij zwarte individuen: rollen van stikstofmonoxide en endotheline-1 (UMMC_Pilot)

Studies zullen worden uitgevoerd in de Clinical Research and Trials Unit van het University of Mississippi Medical Center. Alle studiebezoeken volgen dezelfde procedures, behalve dat het medicijn of supplement wordt toegediend.

Voor Aim 1 zullen dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-overontwerpen de effecten onderzoeken van toenemende biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide en cyclisch guanosinemonofosfaat op de vasculaire functie van jonge zwarte en blanke individuen. Er worden drie sets van twee bezoeken uitgevoerd:

• Doel 1a: Aan het begin van elk bezoek nemen de deelnemers ofwel een nitraatrijk bietensap of een nitraatarm bietensap (dient als placebo) in hun vloeibare commerciële vorm, die een aparte kleur en smaak heeft. De nitraten worden in het plasma geabsorbeerd en gereduceerd tot nitriet en stikstofmonoxide, waardoor de endotheel-onafhankelijke biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide toeneemt.
• Doel 1b: De deelnemers krijgen voor elk studiebezoek een supplement van 7 dagen met L-citrulline of een placebo, met een wash-outperiode van 7 dagen tussen de bezoeken. De activiteit van de endotheliale stikstofmonoxidesynthase zet L-arginine om in stikstofmonoxide en L-citrulline, dat normaal gesproken weer wordt gerecycled tot L-arginine. In tegenstelling tot L-arginine wordt orale inname van L-citrulline niet gekataboliseerd in de darm, en wordt het ook niet onttrokken aan de systemische circulatie door middel van first-pass metabolisme in de lever. Zo komt ingenomen L-citrulline in grote hoeveelheden beschikbaar in het plasma voor enzymatische omzetting in L-arginine, waardoor de endotheelafhankelijke biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide toeneemt.
• Doel 1c: Aan het begin van elk bezoek nemen de deelnemers een vloeibaar mengsel in dat is bereid door Investigational Drug Services van het University of Mississippi Medical Center en dat Sildenafil of een placebo bevat. Sildenafil remt fosfodiësterase 5, een enzym dat cyclisch guanosinemonofosfaat in de vasculaire gladde spiercellen afbreekt, waardoor het door stikstofmonoxide gemedieerde signaal wordt geïnactiveerd; Sildenafil zal dus de beschikbaarheid van cyclisch guanosinemonofosfaat verlengen, waardoor de door stikstofmonoxide gemedieerde intracellulaire cascade wordt versterkt.

Voor doel 2 zal een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd cross-overontwerp de rol van endotheline-1 op de vasculaire functie van jonge zwart-witte individuen onderzoeken. Er worden twee bezoeken uitgevoerd, met een minimum van 7 dagen ertussen.

• Doel 2: Aan het begin van elk bezoek nemen de deelnemers een vloeibaar mengsel in dat is bereid door Investigational Drug Services van het University of Mississippi Medical Center en dat Bosentan of een placebo bevat. Bosentan blokkeert de ETA- en ETB-receptoren, wat leidt tot een vermindering van de vasoconstrictieve tonus en een sterkere vaatverwijdende respons.