Transplantatie van geclusterde regelmatige interspaced korte palindromische herhalingen gemodificeerde hematopoëtische progenitorstamcellen (CRISPR_SCD001) bij patiënten met ernstige sikkelcelziekte

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw van 12.00 - 34.99 jaar (op het moment van toestemming) die een of meer van de volgende symptomen hebben:

   1. Voorgeschiedenis van twee of meer episodes van acuut chest syndroom (ACS) in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving, ondanks het instellen van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. astmatherapie en/of hydroxyurea);
   2. Geschiedenis van ten minste 4 ernstige vaso-occlusieve pijngebeurtenissen in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving ondanks instelling van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. een pijnbeheersingsplan en/of behandeling met hydroxyurea); pijnlijke episodes die verband houden met of een sikkelgerelateerde acute gebeurtenis zijn acceptabel; een ernstige pijnlijke vaso-occlusieve gebeurtenis wordt gedefinieerd als het ontvangen van een analgetische behandeling (opioïde of andere analgeticum) gedurende meer dan 24 uur in een bezoek aan een observatie-eenheid van een ziekenhuis of spoedeisende hulp (SEH) of ten minste 2 bezoeken op een dagafdeling of SEH van meer dan 72 jaar uur met beide bezoeken waarvoor intraveneuze analgetica nodig waren.

2. Deelnemers moeten voldoende fysiek functioneren, gemeten aan de hand van het volgende:

   1. Prestatiescore Karnofsky ≥60.
   2. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >40%; of LV verkortingsfractie > 26% door cardiaal echocardiogram of door (multiple-gated acquisitie) MUGA-scan.
   3. Longfunctie: Pulsoximetrie met een baseline O2-saturatie van ≥85% en diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) > 40% (gecorrigeerd voor hemoglobine).
   4. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd en geschatte of gemeten creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
   5. Leverfunctie:

   i. Serum geconjugeerd (direct) bilirubine < 2x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium. Deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van hyperhemolyse, of een ernstige daling van hemoglobine na bloedtransfusie, worden niet uitgesloten.

   ii. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AS < 5 keer de bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium.

   f. Lever-MRI met behulp van een gevalideerde methodologie per instellingsvoorkeur (T2* of R2* of door ferriscan [R2 MRI]) voor schatting van het ijzergehalte in de lever is vereist voor deelnemers die momenteel ≥8 verpakte rode bloedceltransfusies per jaar ontvangen gedurende ≥1 jaar of ≥20 verpakte rode bloedceltransfusies hebben gekregen (cumulatief gedurende het hele leven). Deelnemers met een leverijzergehalte van ≥ 8 mg Fe/g droog levergewicht volgens lever-MRI moeten een gastro-enterologisch/hepatologisch consult hebben met een leverbiopsie en histologisch onderzoek, inclusief documentatie van de afwezigheid van cirrose, overbruggende fibrose[1] en actieve hepatitis.

3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming of instemming verkregen van de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon en het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie in de 6 weken vóór inschrijving (momenteel medicijnen gebruikend met bewijs van progressie van klinische symptomen of radiologische bevindingen).
2. Deelnemers met bewijs van HIV-infectie of seropositiviteit voor HIV of actieve hepatitis B of C.
3. Deelnemers die een hematopoietische celtransplantatie (HCT) hebben ondergaan
4. Deelnemers die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
5. Deelnemers die hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek waarin de deelnemer binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een experimenteel of off-label gebruik van een geneesmiddel of apparaat heeft gekregen.
6. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief alle vrouwelijke deelnemers ouder dan 10 jaar, tenzij postmenopauzaal gedurende minimaal 1 jaar vóór het tijdstip van toestemming of chirurgisch gesteriliseerd) die er niet mee instemmen om twee (2) effectieve anticonceptiemethoden toe te passen op de dezelfde tijd, of die niet akkoord gaan met echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 12 maanden post-stamcelinfusie.
8. Mannen (zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd) die niet akkoord gaan met effectieve barrière-anticonceptie, of die niet akkoord gaan met echte onthouding vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 12 maanden post-stamcelinfusie.
9. Deelnemers die een beroerte hebben gehad OF die rode bloedceltransfusies (RBC) krijgen om een ​​primaire beroerte of een stil herseninfarct te voorkomen.
10. Patiënten met een humane leukocytenantigeen-identieke (HLA-ID) broer of zus donor
11. Aanwezigheid van een aandoening of afwijking die naar de mening van de Onderzoeker de veiligheid van de patiënt of de kwaliteit van de gegevens in gevaar zou brengen.
12. Elk niet-homozygoot sikkelhemoglobine (HbSS) genotype van SCD