Transplante de Células-Tronco Progenitoras Hematopoiéticas Modificadas Agrupadas Regularmente Espaçadas Regularmente Interespaçadas (CRISPR_SCD001) em Pacientes com Doença Falciforme Grave

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher 12,00 - 34,99 anos de idade (no momento do consentimento) que tenham um ou mais dos seguintes:

   1. História de dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda (SCA) no período de 2 anos anterior à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, terapia da asma e/ou hidroxiureia);
   2. História de pelo menos 4 eventos de dor vaso-oclusiva grave no período de 2 anos anterior à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, um plano de controle da dor e/ou tratamento com hidroxiureia); episódios dolorosos relacionados a ou qualquer evento agudo relacionado à doença falciforme são aceitáveis; um evento vaso-oclusivo doloroso grave é definido como receber tratamento analgésico (opioide ou outro analgésico) por mais de 24 horas em uma visita de unidade de observação de hospital ou pronto-socorro (PS) ou pelo menos 2 visitas em uma unidade diurna ou pronto-socorro acima de 72 horas com ambas as visitas exigindo analgésicos intravenosos.

2. Os participantes devem ter uma função física adequada, medida por todos os itens a seguir:

   1. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥60.
   2. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >40%; ou fração de encurtamento do VE > 26% por ecocardiograma cardíaco ou por varredura MUGA (aquisição múltipla).
   3. Função pulmonar: Oximetria de pulso com saturação basal de O2 ≥85% e capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) > 40% (corrigida para hemoglobina).
   4. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade e depuração de creatinina estimada ou medida ≥ 70 mL/min/1,73 m2.
   5. Função hepática:

   eu. Bilirrubina conjugada sérica (direta) < 2x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local. Participantes com hiperbilirrubinemia como resultado de hiper-hemólise, ou uma queda acentuada na hemoglobina pós-transfusão de sangue, não são excluídos.

   ii. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AS < 5 vezes o limite superior do normal de acordo com o laboratório local.

   f. A RM do fígado usando uma metodologia validada por preferência institucional (T2* ou R2* ou por ferriscan [R2 MRI]) para estimativa do teor de ferro hepático é necessária para participantes que estão atualmente recebendo ≥8 transfusões de concentrado de hemácias por ano por ≥1 ano ou receberam ≥20 transfusões de concentrado de hemácias (cumulativo ao longo da vida). Os participantes com teor de ferro hepático ≥ 8 mg Fe/g de peso seco do fígado por ressonância magnética hepática devem fazer uma consulta de gastroenterologia/hepatologia com biópsia hepática e exame histológico, incluindo documentação da ausência de cirrose, fibrose em ponte [1] e hepatite ativa.

3. Consentimento informado por escrito ou consentimento obtido do sujeito ou representante legal do sujeito e capacidade do sujeito de cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Participantes com infecção bacteriana, viral ou fúngica não controlada nas 6 semanas anteriores à inscrição (atualmente tomando medicação com evidência de progressão de sintomas clínicos ou achados radiológicos).
2. Participantes com evidência de infecção por HIV ou soropositividade para HIV ou hepatite B ou C ativa.
3. Participantes que receberam um transplante de células hematopoiéticas (HCT)
4. Participantes que receberam um transplante de órgão sólido.
5. Participantes que participaram de outro ensaio clínico no qual o participante recebeu um uso experimental ou off-label de um medicamento ou dispositivo dentro de 3 meses antes da inscrição.
6. Mulheres grávidas ou amamentando.
7. Mulheres com potencial para engravidar (para incluir todas as participantes do sexo feminino > 10 anos de idade, a menos que estejam na pós-menopausa por no mínimo 1 ano antes do momento do consentimento ou esterilizadas cirurgicamente) que não concordam em praticar dois (2) métodos eficazes de contracepção no mesmo tempo, ou que não concordem em praticar a abstinência verdadeira quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 12 meses após a infusão de células-tronco.
8. Homens (mesmo que esterilizados cirurgicamente) que não concordam em praticar contracepção de barreira eficaz ou que não concordam em praticar abstinência verdadeira desde o momento da assinatura do consentimento informado até 12 meses após a infusão de células-tronco.
9. Participantes que tiveram AVC OU que estão recebendo transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) para prevenir AVC primário ou infarto cerebral silencioso.
10. Pacientes que têm um irmão doador idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA-ID)
11. Presença de uma condição ou anormalidade que, na opinião do Investigador, comprometeria a segurança do paciente ou a qualidade dos dados.
12. Qualquer genótipo de hemoglobina falciforme não homozigótica (HbSS) de SCD