Transplantation von geclusterten, regelmäßig beabstandeten kurzen palindromischen Wiederholungen modifizierter hämatopoetischer Vorläuferstammzellen (CRISPR_SCD001) bei Patienten mit schwerer Sichelzellanämie

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich im Alter von 12,00 bis 34,99 Jahren (zum Zeitpunkt der Einwilligung), die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

   1. Vorgeschichte von zwei oder mehr Episoden des akuten Brustsyndroms (ACS) in den 2 Jahren vor der Einschreibung trotz der Einrichtung von unterstützenden Pflegemaßnahmen (d. h. Asthmatherapie und/oder Hydroxyharnstoff);
   2. Vorgeschichte von mindestens 4 schweren vasookklusiven Schmerzereignissen in den 2 Jahren vor der Einschreibung trotz der Einrichtung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. eines Schmerzbehandlungsplans und/oder Behandlung mit Hydroxyharnstoff); schmerzhafte Episoden im Zusammenhang mit einem akuten Ereignis im Zusammenhang mit der Sichel sind akzeptabel; Ein schweres schmerzhaftes vasookklusives Ereignis ist definiert als eine analgetische Behandlung (Opioid oder ein anderes Analgetikum) für mehr als 24 Stunden in einem Krankenhaus oder einer Notaufnahme (ER) oder mindestens 2 Besuche in einer Tagesstation oder Notaufnahme über 72 Jahre Stunden, wobei beide Besuche intravenöse Analgetika erfordern.

2. Die Teilnehmer müssen über eine angemessene körperliche Funktionsfähigkeit verfügen, gemessen an allen folgenden Punkten:

   1. Karnofsky-Leistungsbewertung ≥60.
   2. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %; oder LV-Verkürzungsfraktion > 26 % durch Herzechokardiogramm oder durch (Multiple-Gated Acquisition) MUGA-Scan.
   3. Lungenfunktion: Pulsoximetrie mit einer Ausgangs-O2-Sättigung von ≥85 % und einer Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 40 % (korrigiert für Hämoglobin).
   4. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Altersobergrenze und geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
   5. Leberfunktion:

   ich. Serumkonjugiertes (direktes) Bilirubin < 2x Obergrenze des Alters gemäß lokalem Labor. Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie als Folge einer Hyperhämolyse oder eines starken Hämoglobinabfalls nach einer Bluttransfusion sind nicht ausgeschlossen.

   ii. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AS < 5-fache Obergrenze des Normalwertes laut lokalem Labor.

   f. Eine Leber-MRT unter Verwendung einer validierten Methodik gemäß institutioneller Präferenz (T2* oder R2* oder durch Ferriscan [R2-MRT]) zur Schätzung des hepatischen Eisengehalts ist für Teilnehmer erforderlich, die derzeit ≥8 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten pro Jahr für ≥1 Jahr erhalten oder ≥20 Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten erhalten haben (Lebenszeit kumulativ). Teilnehmer mit einem hepatischen Eisengehalt von ≥ 8 mg Fe/g Lebertrockengewicht laut Leber-MRT müssen sich einer gastroenterologischen/hepatologischen Beratung mit Leberbiopsie und histologischer Untersuchung unterziehen, einschließlich Dokumentation des Fehlens einer Zirrhose, einer überbrückenden Fibrose[1] und einer aktiven Hepatitis.

3. Schriftliche Einverständniserklärung oder Zustimmung des Probanden oder des gesetzlichen Vertreters des Probanden und Fähigkeit des Probanden, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit unkontrollierter bakterieller, viraler oder Pilzinfektion in den 6 Wochen vor der Einschreibung (derzeit Einnahme von Medikamenten mit Hinweis auf Fortschreiten der klinischen Symptome oder radiologische Befunde).
2. Teilnehmer mit Nachweis einer HIV-Infektion oder Seropositivität für HIV oder aktive Hepatitis B oder C.
3. Teilnehmer, die eine hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) erhalten haben
4. Teilnehmer, die eine solide Organtransplantation erhalten haben.
5. Teilnehmer, die an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben, bei der der Teilnehmer innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung eine Prüf- oder Off-Label-Anwendung eines Arzneimittels oder Geräts erhalten hat.
6. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich aller weiblichen Teilnehmer > 10 Jahre, es sei denn, sie waren mindestens 1 Jahr vor dem Zeitpunkt der Einwilligung postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert), die nicht damit einverstanden sind, zwei (2) wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der Stammzelleninfusion zur selben Zeit oder die einer echten Abstinenz nicht zustimmen, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht.
8. Männer (auch wenn chirurgisch sterilisiert), die einer wirksamen Barriere-Kontrazeption nicht zustimmen oder die ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der Stammzelleninfusion keine echte Abstinenz praktizieren.
9. Teilnehmer, die einen Schlaganfall erlitten haben ODER die Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) erhalten, um einen primären Schlaganfall oder einen stillen Hirninfarkt zu verhindern.
10. Patienten, die einen mit humanem Leukozytenantigen identischen (HLA-ID) Geschwisterspender haben
11. Vorhandensein eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde.
12. Jeder nicht homozygote Sichelhämoglobin (HbSS)-Genotyp von SCD