Transplantace seskupených pravidelně prokládaných krátkých palindromických opakování modifikovaných hematopoetických progenitorových kmenových buněk (CRISPR_SCD001) u pacientů s těžkou srpkovitou anémií

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 12,00 - 34,99 let (v době udělení souhlasu), kteří mají jednu nebo více z následujících vlastností:

   1. Anamnéza dvou nebo více epizod akutního hrudního syndromu (ACS) v období 2 let před zařazením do studie navzdory zavedení podpůrných opatření (tj. léčba astmatu a/nebo hydroxymočovina);
   2. Anamnéza nejméně 4 závažných vazookluzivních bolestí během 2 let před zařazením do studie navzdory zavedení podpůrných opatření (tj. plán zvládání bolesti a/nebo léčba hydroxyureou); bolestivé epizody související s akutní příhodou související se srpkem jsou přijatelné; těžká bolestivá vazookluzivní příhoda je definována jako analgetická léčba (opioid nebo jiné analgetikum) po dobu delší než 24 hodin v nemocnici nebo na pohotovosti (ER) návštěva observační jednotky nebo alespoň 2 návštěvy za denní jednotku nebo ER nad 72 hodin, přičemž obě návštěvy vyžadují intravenózní analgetika.

2. Účastníci musí mít odpovídající fyzické funkce, jak je měřeno všemi následujícími:

   1. Karnofsky skóre výkonu ≥60.
   2. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) >40 %; nebo frakce zkrácení LK > 26 % podle srdečního echokardiogramu nebo pomocí (vícenásobně hradlového) skenu MUGA.
   3. Plicní funkce: Pulzní oxymetrie se základní saturací O2 ≥ 85 % a difúzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 40 % (korigováno na hemoglobin).
   4. Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu pro věk a odhadovaná nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
   5. Funkce jater:

   i. Sérový konjugovaný (přímý) bilirubin < 2x horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře. Účastníci s hyperbilirubinémií v důsledku hyperhemolýzy nebo závažného poklesu hemoglobinu po krevní transfuzi nejsou vyloučeni.

   ii. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AS < 5násobek horní hranice normy podle místní laboratoře).

   F. U účastníků, kteří v současné době dostávají ≥ 8 balených transfuzí červených krvinek ročně po dobu ≥ 1 roku, je vyžadována MRI jater s použitím ověřené metodiky podle institucionální preference (T2* nebo R2* nebo pomocí ferriscanu [R2 MRI]) pro odhad obsahu železa v játrech. nebo jste dostali ≥ 20 balených transfuzí červených krvinek (celoživotní kumulativní). Účastníci, kteří mají obsah železa v játrech ≥ 8 mg Fe/g suché hmotnosti jater podle MRI jater, musí mít gastroenterologickou/hepatologickou konzultaci s biopsií jater a histologickým vyšetřením včetně dokumentace nepřítomnosti cirhózy, přemosťující fibrózy[1] a aktivní hepatitidy.

3. Písemný informovaný souhlas nebo souhlas získaný od subjektu nebo jeho zákonného zástupce a schopnost subjektu splnit požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s nekontrolovanou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí během 6 týdnů před zařazením (v současné době užívající léky s důkazem progrese klinických příznaků nebo radiologických nálezů).
2. Účastníci s prokázanou infekcí HIV nebo séropozitivitou na HIV nebo aktivní hepatitidu B nebo C.
3. Účastníci, kteří dostali transplantaci hematopoetických buněk (HCT)
4. Účastníci, kteří podstoupili transplantaci solidního orgánu.
5. Účastníci, kteří se účastnili jiného klinického hodnocení, ve kterém byl účastník během 3 měsíců před zařazením do studie použit lék nebo zařízení mimo schválení.
6. Těhotné nebo kojící ženy.
7. Ženy v plodném věku (včetně všech účastnic starších 10 let, pokud nejsou postmenopauzální minimálně 1 rok před udělením souhlasu nebo chirurgicky sterilizované), které nesouhlasí s praktikováním dvou (2) účinných metod antikoncepce ve stejnou dobu nebo kteří nesouhlasí s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu, od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 12 měsíců po infuzi kmenových buněk.
8. Muži (i když chirurgicky sterilizovaní), kteří nesouhlasí s praktikováním účinné bariérové ​​antikoncepce nebo kteří nesouhlasí s praktikováním skutečné abstinence od okamžiku podepsání informovaného souhlasu do 12 měsíců po infuzi kmenových buněk.
9. Účastníci, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu NEBO, kteří dostávají transfuze červených krvinek (RBC), aby se předešlo primární cévní mozkové příhodě nebo tichému mozkovému infarktu.
10. Pacienti, kteří mají sourozeneckého dárce identického s lidským leukocytárním antigenem (HLA-ID).
11. Přítomnost stavu nebo abnormality, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost pacienta nebo kvalitu dat.
12. Jakýkoli nehomozygotní srpkovitý hemoglobin (HbSS) genotyp SCD