Trapianto di cellule staminali progenitrici emopoietiche modificate a intervalli regolari a intervalli regolari in cluster (CRISPR_SCD001) in pazienti con grave anemia falciforme

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età compresa tra 12,00 e 34,99 anni (al momento del consenso) che presentano uno o più dei seguenti:

   1. Storia di due o più episodi di sindrome toracica acuta (ACS) nei 2 anni precedenti l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (es. terapia dell'asma e/o idrossiurea);
   2. - Storia di almeno 4 gravi eventi di dolore vaso-occlusivo nel periodo di 2 anni precedente l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (ad esempio un piano di gestione del dolore e/o trattamento con idrossiurea); sono accettabili episodi dolorosi correlati o qualsiasi evento acuto correlato alla falce; un evento vaso-occlusivo doloroso grave è definito come ricevere un trattamento analgesico (oppioidi o altri analgesici) per più di 24 ore in un ospedale o una visita in unità di osservazione del pronto soccorso (ER) o almeno 2 visite in un'unità diurna o PS oltre 72 ore con entrambe le visite che richiedono analgesici per via endovenosa.

2. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità fisica misurata da tutti i seguenti elementi:

   1. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥60.
   2. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >40%; o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro > 26% mediante ecocardiogramma cardiaco o mediante scansione MUGA (acquisizione multi-gate).
   3. Funzione polmonare: pulsossimetria con una saturazione di O2 al basale ≥85% e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) > 40% (corretta per l'emoglobina).
   4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma per età e clearance della creatinina stimata o misurata ≥ 70 mL/min/1,73 m2.
   5. Funzione epatica:

   io. Bilirubina sierica coniugata (diretta) < 2 volte il limite superiore della norma per l'età secondo il laboratorio locale. Non sono esclusi i partecipanti con iperbilirubinemia come risultato di iperemolisi o un grave calo dell'emoglobina dopo la trasfusione di sangue.

   ii. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AS <5 volte il limite superiore della norma come da laboratorio locale.

   f. Per i partecipanti che attualmente ricevono ≥8 trasfusioni di globuli rossi concentrati all'anno per ≥1 anno è necessaria una risonanza magnetica del fegato utilizzando una metodologia convalidata secondo la preferenza istituzionale (T2* o R2* o mediante ferriscan [R2 MRI]) per la stima del contenuto di ferro epatico o hanno ricevuto ≥20 trasfusioni di globuli rossi concentrati (cumulativo per tutta la vita). I partecipanti che hanno un contenuto di ferro epatico ≥ 8 mg Fe/g di peso secco del fegato mediante risonanza magnetica epatica devono sottoporsi a un consulto di gastroenterologia/epatologia con biopsia epatica ed esame istologico, inclusa la documentazione dell'assenza di cirrosi, fibrosi a ponte[1] ed epatite attiva.

3. Consenso informato scritto o assenso ottenuto dal soggetto o dal rappresentante legale del soggetto e capacità del soggetto di conformarsi ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti con infezione batterica, virale o fungina incontrollata nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento (attualmente in trattamento con farmaci con evidenza di progressione dei sintomi clinici o risultati radiologici).
2. - Partecipanti con evidenza di infezione da HIV o sieropositività per HIV o epatite attiva B o C.
3. Partecipanti che hanno ricevuto un trapianto di cellule ematopoietiche (HCT)
4. Partecipanti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi.
5. - Partecipanti che hanno partecipato a un'altra sperimentazione clinica in cui il partecipante ha ricevuto un uso sperimentale o off-label di un farmaco o dispositivo entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
6. Donne in gravidanza o che allattano.
7. Donne in età fertile (per includere tutte le partecipanti di sesso femminile > 10 anni di età, a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno prima del momento del consenso o sterilizzate chirurgicamente) che non accettino di praticare due (2) metodi contraccettivi efficaci al stesso tempo, o che non accettino di praticare una vera e propria astinenza quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, dal momento della firma del consenso informato fino ai 12 mesi post infusione di cellule staminali.
8. Maschi (anche se sterilizzati chirurgicamente) che non accettano di praticare un'efficace contraccezione di barriera, o che non accettano di praticare una vera e propria astinenza dal momento della firma del consenso informato fino ai 12 mesi successivi all'infusione di cellule staminali.
9. - Partecipanti che hanno avuto un ictus OPPURE che stanno ricevendo trasfusioni di globuli rossi (RBC) per prevenire l'ictus primario o l'infarto cerebrale silente.
10. Pazienti che hanno un fratello donatore di antigene leucocitario umano identico (HLA-ID).
11. Presenza di una condizione o anomalia che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o la qualità dei dati.
12. Qualsiasi genotipo di emoglobina falciforme non omozigote (HbSS) di SCD