Transplantation af klynger med regelmæssigt mellemrum med korte palindromiske gentagelser modificerede hæmatopoietiske stamceller (CRISPR_SCD001) hos patienter med svær seglcellesygdom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde 12.00 - 34.99 år (på tidspunktet for samtykke), som har en eller flere af følgende:

   1. Anamnese med to eller flere episoder af akut brystsyndrom (ACS) i den 2-årige periode forud for indskrivning på trods af indførelse af støttende plejeforanstaltninger (dvs. astmaterapi og/eller hydroxyurinstof);
   2. Anamnese med mindst 4 alvorlige vaso-okklusive smertehændelser i den 2-årige periode forud for indskrivning på trods af indførelse af understøttende plejeforanstaltninger (dvs. en smertebehandlingsplan og/eller behandling med hydroxyurinstof); smertefulde episoder relateret til eller enhver segl-relateret akut hændelse er acceptable; en alvorlig smertefuld vaso-okklusiv hændelse defineres som modtagelse af smertestillende behandling (opioid eller andet smertestillende middel) i mere end 24 timer på et hospital eller skadestue (ER) observationsenhedsbesøg eller mindst 2 besøg på en dagafdeling eller skadestue over 72 timer, hvor begge besøg kræver intravenøse analgetika.

2. Deltagerne skal have tilstrækkelig fysisk funktion målt ved alle følgende:

   1. Karnofsky præstationsscore ≥60.
   2. Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >40%; eller LV-forkortende fraktion > 26 % ved hjerteekkokardiogram eller ved (multiple-gated acquisition) MUGA-scanning.
   3. Lungefunktion: Pulsoximetri med en baseline O2-mætning på ≥85 % og lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) > 40 % (korrigeret for hæmoglobin).
   4. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse for alder og estimeret eller målt kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
   5. Leverfunktion:

   jeg. Serumkonjugeret (direkte) bilirubin < 2x øvre grænse for normal alder ifølge det lokale laboratorium. Deltagere med hyperbilirubinæmi som følge af hyperhæmolyse eller et alvorligt fald i hæmoglobin efter blodtransfusion er ikke udelukket.

   ii. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AS < 5 gange øvre normalgrænse ifølge lokalt laboratorium.

   f. Lever-MR, der anvender en valideret metode pr. institutionspræference (T2* eller R2* eller ferriscan [R2 MRI]) til estimering af hepatisk jernindhold er påkrævet for deltagere, som i øjeblikket modtager ≥8 pakkede røde blodlegemer pr. år i ≥1 år eller har modtaget ≥20 pakkede røde blodlegemer (kumulativ levetid). Deltagere, som har hepatisk jernindhold ≥ 8 mg Fe/g levertørvægt ved lever-MR, skal have en Gastroenterologisk/hepatologisk konsultation med leverbiopsi og histologisk undersøgelse inklusive dokumentation for fravær af skrumpelever, brodannende fibrose[1] og aktiv hepatitis.

3. Skriftligt informeret samtykke eller samtykke opnået fra forsøgspersonens eller forsøgspersonens juridiske repræsentant og forsøgspersonens evne til at overholde kravene i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion i de 6 uger før tilmelding (der i øjeblikket tager medicin med tegn på progression af kliniske symptomer eller røntgenologiske fund).
2. Deltagere med tegn på HIV-infektion eller seropositivitet for HIV eller aktiv hepatitis B eller C.
3. Deltagere, der har modtaget en hæmatopoietisk celletransplantation (HCT)
4. Deltagere, der har modtaget en solid organtransplantation.
5. Deltagere, der har deltaget i et andet klinisk forsøg, hvor deltageren modtog en undersøgelse eller off-label brug af et lægemiddel eller en enhed inden for 3 måneder før tilmelding.
6. Kvinder, der er gravide eller ammer.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (for at inkludere alle kvindelige deltagere > 10 år, medmindre de er postmenopausale i minimum 1 år før samtykke eller kirurgisk steriliserede), som ikke accepterer at praktisere to (2) effektive præventionsmetoder på samme tid, eller som ikke accepterer at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil, fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til 12 måneder efter stamcelleinfusion.
8. Mænd (selv om de er kirurgisk steriliserede), som ikke accepterer effektiv barriereprævention, eller som ikke accepterer ægte afholdenhed fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til 12 måneder efter stamcelleinfusion.
9. Deltagere, der har haft et slagtilfælde ELLER som modtager røde blodlegemer (RBC) transfusioner for at forhindre primært slagtilfælde eller stille hjerneinfarkt.
10. Patienter, der har en human leukocytantigen identisk (HLA-ID) søskendedonor
11. Tilstedeværelse af en tilstand eller abnormitet, som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller kvaliteten af ​​dataene.
12. Enhver ikke-homozygot seglhæmoglobin (HbSS) genotype af SCD