DTG Plus 3TC voor profylaxe van overdracht van HIV-infectie van moeder op kind bij zwangere vrouwen (PREGNANCY)

Belangrijkste eindpunten:

Primair:

- Percentage vrouwen met een niet-detecteerbare hiv-1-plasmavirale lading bij de bevalling

Ondergeschikt:

• Percentage vrouwen dat van therapie verandert tot aan de bevalling
• Frequentie van bijwerkingen, ongeacht de relatie met de ARV-geneesmiddelen, voor moeders en baby's Frequentie van MTCT

Inclusiecriteria:

• Bevestigde hiv-infectie
• Geen eerdere blootstelling aan ARV-medicijnen
• Virale plasmabelasting ≥1.000 kopieën/ml
• Zwangerschapsduur ≥ 14 en ≤ 28 weken (gecontroleerd met echografie)
• Leeftijd ≥ 15 jaar Uitsluitingscriteria
• Aanwezigheid van genotypische resistentiemutaties voor 3TC of DTG
• Aanwezigheid van actieve hepatitis C
• Hepatitis B-infectie (een positieve test voor HBcore- of HBsurface-antilichamen)
• Bloedarmoede (hemoglobine minder dan 8 g/dl);
• Noodzaak om gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken met mogelijk relevante DDI, waarvoor dosisaanpassing van DTG nodig is (bijv. Rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne)
• Verhogingen van serumspiegels van alanineaminotransferase (ALAT) hoger dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of ALAT >3xULN en bilirubine >1,5ULN (met >35% direct bilirubine);
• Een voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van instabiele leverziekte (gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hyperbilirubinemie, slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht);
• Proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (klasse C) zoals bepaald door de Child-Pugh-classificatie
• Aanwezigheid van ernstige pre-eclampsie of andere zwangerschapsgerelateerde gebeurtenissen zoals nier- of leverafwijkingen (graad 2 of hoger proteïnurie, verhoging van serumcreatinine CrCl < 50 ml/min), totaal bilirubine, ALAT of ASAT); Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zal de vrouw een 2D-regime (3TC+DTG) worden voorgeschreven. Ze worden geëvalueerd bij baseline en elke 4 weken, tot aan de bevalling.

Baseline-screening Alle instemmende deelnemers zullen de volgende informatie en metingen laten verzamelen bij baseline.

• Demografie, inclusief onderwijs.
• Documentatie van HIV-infectie.
• CD4+ celgetal en CD4%: één meting binnen 60 dagen voor opname.
• Gerichte gezondheidsgeschiedenis inclusief datum van eerste diagnose van hiv-infectie, waarschijnlijke wijze van hiv-infectie, geschiedenis van niet-aids-gebeurtenissen, geschiedenis van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) en zwangerschapsduur.
• Korte klinische evaluatie inclusief gewicht, lengte, zittende bloeddruk, hartslag en rookstatus.
• Nadir CD4+-celtelling en CD4% en maximum hiv-RNA-niveau beschikbaar in het medisch dossier van enig moment in het verleden.
• Bevindingen van eerdere genotypische of andere vormen van hiv-resistentietesten (zoals virtueel fenotype en/of fenotypische resistentietesten), indien uitgevoerd en beschikbaar.
• Gelijktijdige medicatie, inclusief alle kruiden/traditionele remedies.
• Gebruik van alcohol en recreatieve drugs.
• Beoordeling van het risicogedrag van HIV-overdracht.
• HIV RNA-meting in de 4 voorafgaande weken.

Aanvullende laboratoriumbeoordelingen (deelnemers moeten worden gevraagd zich te onthouden van voedsel, behalve water, gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het verstrekken van bloed voor glucose- en lipidenmetingen):

• Volledig bloedbeeld (CBC): hemoglobine, hematocriet, aantal witte bloedcellen (WBC) met differentiaal en bloedplaatjes.
• Aantal CD8+ T-cellen en CD8%.
• Nierfunctie: serumcreatinine om GFR te schatten.
• Leverfunctie: alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase, totaal bilirubine en albumine.
• Glucose en geglycosyleerd Hb
• Lipiden: totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL), triglyceriden.
• Dipstick-urineanalyse voor het meten van eiwit.
• Documentatie van hepatitis B- en C-status: hepatitis B-oppervlakte-antigeen, kernantilichaam en oppervlakte-antilichaam; hepatitis C-antilichaam en, indien beschikbaar, genotype en viral load. Gedocumenteerde positieve tests op enig moment in het verleden of gedocumenteerde negatieve tests in de 6 maanden vóór deelname aan de studie mogen worden gebruikt.
• HIV-resistentietesten Naast de routinematige medische evaluatie zal hen worden gevraagd om bij elk medisch bezoek (elke 4 weken) een bloedmonster af te staan ​​om WBC, het aantal bloedplaatjes, hemoglobine, creatinine, leverenzymen en nuchtere glucose/lipiden te beoordelen. HIV-1 plasma viral load zal ook met dezelfde tijdsintervallen worden beoordeeld. Het aantal CD4/CD8+-cellen wordt gemeten bij baseline en na 24 en 36 weken zwangerschap, of vaker, naar medisch oordeel.

Volgens de Braziliaanse MOH-aanbevelingen zullen baby's gedurende 4 weken orale AZT krijgen, als hun moeders een gedocumenteerde hiv-RNA-plasmavirale belasting <1.000 kopieën/ml hadden, in het derde trimester van de zwangerschap. Voor degenen die zijn geboren uit moeders met een hogere virale belasting, zal gedurende dezelfde periode nevirapine worden toegevoegd. Bovendien worden ze bij de bevalling, na 2 en 6 weken na het einde van de profylaxe, beoordeeld op HIV-virale belastingsmetingen. Bloedchemie en hematologie zullen 2 weken na profylaxe worden beoordeeld.16,17

Stoppen criteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als aan de volgende voorwaarden is voldaan:

a) Hiv-1 plasma viral load afname < 1 log vergeleken met baseline waarden na 4 weken therapie, OF b) Hiv-1 plasma viral load ≥ 1.000 kopieën/ml na 8 weken therapie Vrouwen zullen stapsgewijs worden geworven. In eerste instantie worden 10 deelnemers geïncludeerd en gevolgd tot het einde van de zwangerschap. Een tussentijdse analyse zal de werkzaamheid van het 2D ART-regime evalueren na de bevalling van de eerste 10 patiënten. Het onderzoek wordt onderbroken als 3 deelnemers voldoen aan de stopcriteria.

De tweede fase start alleen als het aantal vrouwen dat aan de stopcriteria voldoet ≤ 3 is bij voltooiing van de follow-up voor de eerste 10 deelnemers, en zal 10 extra deelnemers omvatten.

De studie zal een geschatte rekruteringsperiode van 4 maanden hebben plus maximaal 6 maanden follow-up voor de laatst ingeschreven patiënt, voor elke fase. Samen zullen de eerste en tweede fase 20 maanden nodig hebben voor inschrijving en follow-up. Een tussentijdse analyse na de eerste fase zal een maand in beslag nemen, en de eindanalyse / het schrijven van rapporten zal naar verwachting 3 maanden duren. De totale duur van de studie zal dus 24 maanden zijn.