DTG Plus 3TC dla profilaktyki przenoszenia zakażenia wirusem HIV z matki na dziecko u kobiet w ciąży (PREGNANCY)

Główne punkty końcowe:

Podstawowy:

- Odsetek kobiet z niewykrywalnym mianem wirusa HIV-1 w osoczu przy porodzie

Wtórny:

• Odsetek kobiet, które zmieniły terapię do porodu
• Częstość zdarzeń niepożądanych, niezależnie od ich związku z lekami ARV, u matek i niemowląt Częstość MTCT

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone zakażenie wirusem HIV
• Brak wcześniejszej ekspozycji na leki ARV
• Miano wirusa w osoczu ≥1000 kopii/ml
• Wiek ciążowy ≥ 14 i ≤ 28 tygodni (sprawdzany za pomocą USG)
• Wiek ≥ 15 lat Kryteria wykluczenia
• Obecność genotypowych mutacji oporności na 3TC lub DTG
• Obecność aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HBcore lub HBsurface)
• niedokrwistość (stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl);
• Konieczność jednoczesnego stosowania leków z potencjalnie istotnym DDI, które wymagają dostosowania dawki DTG (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powyżej 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub AlAT >3 x GGN i stężenie bilirubiny >1,5 GGN (z >35% bilirubiny bezpośredniej);
• Historia lub kliniczne podejrzenie niestabilnej choroby wątroby (zdefiniowanej jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hiperbilirubinemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki);
• Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C) zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh
• Występowanie ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub innych zdarzeń związanych z ciążą, takich jak zaburzenia czynności nerek lub wątroby (białkomocz stopnia 2 lub wyższego, zwiększenie stężenia kreatyniny CrCl <50 ml/min), bilirubina całkowita, AlAT lub AspAT); Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody kobiecie zostanie przepisany schemat 2D (3TC+DTG). Będą one oceniane na początku badania i co 4 tygodnie, aż do porodu.

Wstępne badanie przesiewowe Wszyscy uczestnicy, którzy wyrażą zgodę, otrzymają następujące informacje i pomiary zebrane na początku badania.

• Demografia, w tym edukacja.
• Dokumentacja zakażenia wirusem HIV.
• Liczba komórek CD4+ i CD4%: jeden pomiar w ciągu 60 dni przed włączeniem.
• Ukierunkowana historia zdrowia, w tym data pierwszego rozpoznania zakażenia wirusem HIV, prawdopodobny sposób zakażenia wirusem HIV, historia zdarzeń niezwiązanych z AIDS, historia chorób przenoszonych drogą płciową (STI) i wiek ciążowy.
• Krótka ocena kliniczna obejmująca wagę, wzrost, ciśnienie krwi w pozycji siedzącej, puls i palenie.
• Liczba komórek Nadir CD4+ i CD4% oraz maksymalny poziom RNA HIV dostępne w dokumentacji medycznej z dowolnego okresu w przeszłości.
• Wyniki poprzednich badań genotypowych lub innych testów odporności na HIV (takich jak testy wirtualnego fenotypu i/lub odporności fenotypowej), jeśli zostały przeprowadzone i są dostępne.
• Leki towarzyszące, w tym wszelkie leki ziołowe/tradycyjne.
• Używanie alkoholu i narkotyków rekreacyjnych.
• Ocena zachowania związanego z ryzykiem przeniesienia wirusa HIV.
• Pomiar HIV RNA w ciągu ostatnich 4 tygodni.

Dodatkowe badania laboratoryjne (należy poprosić uczestników o powstrzymanie się od jedzenia, z wyjątkiem wody, przez co najmniej 8 godzin przed oddaniem krwi do pomiarów glukozy i lipidów):

• Pełna morfologia krwi (CBC): hemoglobina, hematokryt, liczba białych krwinek (WBC) z rozróżnieniem i liczba płytek krwi.
• Liczba limfocytów T CD8+ i CD8%.
• Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy w celu oszacowania GFR.
• Czynność wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza zasadowa, bilirubina całkowita i albumina.
• Glukoza i glikozylowana Hb
• Lipidy: cholesterol całkowity, lipoproteiny o małej gęstości (LDL), lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), trójglicerydy.
• Test paskowy moczu do pomiaru białka.
• Dokumentacja statusu wirusowego zapalenia wątroby typu B i C: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciało rdzeniowe i przeciwciało powierzchniowe; przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C oraz, jeśli są dostępne, genotyp i miano wirusa. Można wykorzystać udokumentowane pozytywne testy w dowolnym momencie w przeszłości lub udokumentowane negatywne testy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
• Badanie oporności na HIV Oprócz rutynowej oceny medycznej będą oni proszeni o dostarczenie próbki krwi podczas każdej wizyty lekarskiej (co 4 tygodnie) w celu oceny białych krwinek, liczby płytek krwi, hemoglobiny, kreatyniny, enzymów wątrobowych oraz glukozy/lipidów na czczo. Miano wirusa HIV-1 w osoczu będzie również oceniane w tych samych odstępach czasu. Liczba komórek CD4/CD8+ będzie mierzona na początku badania oraz po 24 i 36 tygodniu ciąży lub częściej, według uznania lekarza.

Zgodnie z zaleceniami brazylijskiego Ministerstwa Zdrowia, dzieci będą otrzymywać doustnie AZT przez 4 tygodnie, jeśli ich matki miały udokumentowane miano wirusa HIV RNA w osoczu <1000 kopii/ml, w trzecim trymestrze ciąży. W przypadku dzieci urodzonych z matek wykazujących wyższe miano wirusa newirapina zostanie dodana na ten sam okres czasu. Ponadto będą one oceniane przy porodzie, po 2 i 6 tygodniach od zakończenia profilaktyki w celu pomiaru miana wirusa HIV. Chemia krwi i hematologia zostaną ocenione 2 tygodnie po profilaktyce.16,17

Kryteria zatrzymania:

Uczestnicy zostaną wykluczeni ze studiów, jeśli zostaną spełnione następujące warunki:

a) spadek miana wirusa HIV-1 w osoczu < 1 log w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 4 tygodniach terapii, LUB b) miano wirusa HIV-1 w osoczu ≥ 1000 kopii/ml po 8 tygodniach terapii Kobiety będą rekrutowane w sposób stopniowy. Początkowo zostanie włączonych 10 uczestniczek, które będą obserwowane do końca ciąży. Tymczasowa analiza oceni skuteczność schematu 2D ART po porodzie pierwszych 10 pacjentek. Badanie zostanie przerwane, jeśli 3 uczestników spełni kryteria zatrzymania.

Druga faza rozpocznie się tylko wtedy, gdy liczba kobiet spełniających kryteria zatrzymania wyniesie ≤ 3 po zakończeniu obserwacji dla pierwszych 10 uczestniczek i obejmie 10 dodatkowych uczestniczek.

Szacunkowy okres rekrutacji do badania będzie wynosił 4 miesiące plus maksymalnie 6 miesięcy obserwacji ostatniego zakwalifikowanego pacjenta, dla każdej fazy. Wzięte razem, pierwsza i druga faza będą wymagały 20 miesięcy na rejestrację i kontynuację. Analiza pośrednia po pierwszej fazie potrwa miesiąc, a analiza końcowa / pisanie raportów planowane jest na 3 miesiące. Zatem całkowity czas trwania badania wyniesie 24 miesiące.