DTG Plus 3TC pro profylaxi přenosu infekce HIV z matky na dítě u těhotných žen (PREGNANCY)

Hlavní koncové body:

Hlavní:

-Podíl žen s nedetekovatelnou virovou náloží HIV-1 v plazmě při porodu

Sekundární:

• Podíl žen, které změnily léčbu až do porodu
• Frekvence nežádoucích účinků, bez ohledu na jejich vztah k ARV lékům, pro matky a děti Frekvence MTCT

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená infekce HIV
• Žádná předchozí expozice ARV lékům
• Plazmatická virová zátěž ≥1 000 kopií/ml
• Gestační věk ≥ 14 a ≤ 28 týdnů (kontrolováno ultrazvukem)
• Věk ≥ 15 let Kritéria vyloučení
• Přítomnost mutací genotypové rezistence pro 3TC nebo DTG
• Přítomnost aktivní hepatitidy C
• Infekce hepatitidou B (pozitivní test na HBcore nebo HB povrchové protilátky)
• Anémie (hemoglobin nižší než 8 g/dl);
• Potřeba souběžného užívání léků s potenciálně relevantním DDI, které vyžadují úpravu dávky DTG (např. rifampin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)
• Zvýšení sérových hladin alaninaminotransferázy (ALT) větší než 5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo ALT >3xULN a bilirubinu >1,5ULN (s >35 % přímého bilirubinu);
• Anamnéza nebo klinické podezření na nestabilní onemocnění jater (definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hyperbilirubinémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky);
• Subjekty s těžkou poruchou funkce jater (třída C) podle Child-Pugh klasifikace
• Přítomnost těžké preeklampsie nebo jiných příhod souvisejících s těhotenstvím, jako jsou renální nebo jaterní abnormality (proteinurie stupně 2 nebo vyšší, zvýšení sérového kreatininu CrCl<50 ml/min), celkový bilirubin, ALT nebo AST); Po poskytnutí písemného informovaného souhlasu bude ženě předepsán 2D režim (3TC+DTG). Budou hodnoceny na začátku a každé 4 týdny až do porodu.

Základní screening Všichni souhlasící účastníci budou mít na začátku shromážděné následující informace a měření.

• Demografie, včetně vzdělání.
• Dokumentace infekce HIV.
• Počet CD4+ buněk a CD4%: jedno měření během 60 dnů před zařazením.
• Cílená zdravotní anamnéza včetně data první diagnózy infekce HIV, pravděpodobného způsobu infekce HIV, historie událostí, které nejsou AIDS, historie sexuálně přenosných nemocí (STI) a gestační věk.
• Krátké klinické hodnocení včetně hmotnosti, výšky, krevního tlaku vsedě, pulsu a stavu kouření.
• Nadir počet buněk CD4+ a CD4 % a maximální hladina HIV RNA dostupná v lékařském záznamu kdykoli v minulosti.
• Poznatky z předchozího testování genotypové nebo jiné formy HIV rezistence (jako je testování virtuálního fenotypu a/nebo fenotypové rezistence), pokud byly provedeny a jsou dostupné.
• Doprovodné léky, včetně jakýchkoli rostlinných/tradičních léků.
• Užívání alkoholu a rekreačních drog.
• Hodnocení rizikového chování přenosu HIV.
• měření HIV RNA během 4 předchozích týdnů.

Další laboratorní vyšetření (účastníci by měli být požádáni, aby se zdrželi jídla, kromě vody, po dobu nejméně 8 hodin před poskytnutím krve na měření glukózy a lipidů):

• Kompletní krevní obraz (CBC): hemoglobin, hematokrit, počet bílých krvinek (WBC) s diferenciálem a krevními destičkami.
• Počet CD8+ T-buněk a CD8 %.
• Renální funkce: sérový kreatinin pro odhad GFR.
• Funkce jater: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza, celkový bilirubin a albumin.
• Glukóza a glykosylovaný Hb
• Lipidy: celkový cholesterol, lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), triglyceridy.
• Měřicí proužek na analýzu moči pro měření bílkovin.
• Dokumentace stavu hepatitidy B a C: povrchový antigen hepatitidy B, jádrová protilátka a povrchová protilátka; protilátka proti hepatitidě C a, je-li k dispozici, genotyp a virová zátěž. Lze použít zdokumentované pozitivní testy kdykoli v minulosti nebo zdokumentované negativní testy během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Testování HIV rezistence Kromě rutinního lékařského vyšetření budou požádáni o poskytnutí vzorku krve při každé lékařské návštěvě (každé 4 týdny) k posouzení WBC, počtu krevních destiček, hemoglobinu, kreatininu, jaterních enzymů a glukózy / lipidů nalačno. Ve stejných časových intervalech bude také hodnocena virová nálož HIV-1 v plazmě. Počet buněk CD4/CD8+ bude měřen na začátku a po 24. a 36. týdnu těhotenství nebo častěji podle lékařského uvážení.

Podle doporučení brazilského MOH budou děti dostávat perorální AZT po dobu 4 týdnů, pokud jejich matky měly ve třetím trimestru gestace dokumentovanou virovou nálož HIV RNA v plazmě < 1 000 kopií/ml. U těch narozených matkám s vyšší virovou zátěží bude po stejnou dobu přidáván nevirapin. Kromě toho budou hodnoceny při porodu, po 2 a 6 týdnech po ukončení profylaxe pro měření virové zátěže HIV. Chemie a hematologie krve budou hodnoceny 2 týdny po profylaxi.16,17

Kritéria zastavení:

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud budou splněny následující podmínky:

a) pokles virové nálože HIV-1 v plazmě < 1 log ve srovnání s výchozími hodnotami po 4 týdnech terapie, NEBO b) virová nálož HIV-1 v plazmě ≥ 1 000 kopií/ml po 8 týdnech terapie Ženy budou zařazovány postupně. Zpočátku bude zahrnuto 10 účastnic, které budou sledovány až do konce těhotenství. Průběžná analýza vyhodnotí účinnost režimu 2D ART po porodu prvních 10 pacientek. Studie bude přerušena, pokud 3 účastníci splní kritéria pro zastavení.

Druhá fáze bude zahájena pouze v případě, že počet žen, které splňují kritéria pro ukončení, je ≤ 3 po dokončení sledování pro prvních 10 účastnic, a bude zahrnovat 10 dalších účastnic.

Studie bude mít odhadované období náboru 4 měsíce plus maximálně 6 měsíců sledování pro posledního zařazeného pacienta pro každou fázi. Celkově vzato bude první a druhá fáze vyžadovat 20 měsíců na zápis a sledování. Průběžná analýza po první fázi bude trvat jeden měsíc a konečná analýza / psaní zpráv je plánováno na 3 měsíce. Celková délka studia tak bude 24 měsíců.