DTG Plus 3TC för profylax av mor-till-barn-överföring av HIV-infektion hos gravida kvinnor (PREGNANCY)

Huvudslutpunkter:

Primär:

-Andel kvinnor med odetekterbar HIV-1 plasmavirusbelastning vid förlossningen

Sekundär:

• Andel kvinnor som byter behandling fram till förlossningen
• Frekvens av biverkningar, oavsett dess förhållande till ARV-läkemedlen, för mödrar och spädbarn Frekvens av MTCT

Inklusionskriterier:

• Bekräftad HIV-infektion
• Ingen tidigare exponering för ARV-läkemedel
• Plasmavirusmängd ≥1 000 kopior/ml
• Graviditetsålder ≥ 14 och ≤ 28 veckor (kontrolleras med ultraljud)
• Ålder ≥ 15 år Exklusionskriterier
• Förekomst av genotypiska resistensmutationer för 3TC eller DTG
• Förekomst av aktiv hepatit C
• Hepatit B-infektion (ett positivt test för HBcore eller HBsurface-antikroppar)
• Anemi (hemoglobin mindre än 8 g/dL);
• Behov av att samtidigt använda läkemedel med potentiellt relevant DDI, som kräver DTG-dosjustering (t.ex. rifampin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)
• Förhöjningar av serumnivåer av alaninaminotransferas (ALT) större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT >3xULN och bilirubin >1,5ULN (med >35 % direkt bilirubin);
• En historia eller klinisk misstanke om instabil leversjukdom (enligt definitionen av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hyperbilirubinemi, esofagus- eller gastriska varicer eller ihållande gulsot);
• Försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (klass C) enligt Child-Pugh-klassificeringen
• Förekomst av svår havandeskapsförgiftning eller andra graviditetsrelaterade händelser såsom njur- eller leveravvikelser (grad 2 eller högre proteinuri, förhöjt serumkreatinin CrCl<50 ml/min), totalt bilirubin, ALAT eller ASAT; Efter att ha lämnat ett skriftligt informerat samtycke kommer kvinnan att ordineras en 2D-kur (3TC+DTG). De kommer att utvärderas vid baslinjen och var fjärde vecka fram till leverans.

Baslinjescreening Alla samtyckande deltagare kommer att ha följande information och mätningar insamlade vid baslinjen.

• Demografi, inklusive utbildning.
• Dokumentation av HIV-infektion.
• CD4+-cellantal och CD4%: en mätning inom 60 dagar före inkludering.
• Riktad hälsohistoria inklusive datum för första diagnos av HIV-infektion, troligt sätt för HIV-infektion, historia av icke-AIDS-händelser, historia av sexuellt överförbara sjukdomar (STI) och graviditetsålder.
• Kort klinisk utvärdering inklusive vikt, längd, sittande blodtryck, puls och rökstatus.
• Nadir CD4+-cellantal och CD4% och maximal HIV RNA-nivå tillgänglig i journalen från någon gång i det förflutna.
• Fynd från tidigare genotypisk eller annan form av HIV-resistenstestning (såsom virtuell fenotyp och/eller fenotypisk resistenstestning), om utförda och tillgängliga.
• Samtidig medicinering, inklusive alla växtbaserade/traditionella läkemedel.
• Användning av alkohol och fritidsdroger.
• Bedömning av riskbeteende för hiv-överföring.
• HIV RNA-mätning under de 4 föregående veckorna.

Ytterligare laboratoriebedömningar (deltagare bör uppmanas att avstå från mat, förutom vatten, i minst 8 timmar innan de lämnar blod för glukos- och lipidmätningar):

• Fullständigt blodvärde (CBC): hemoglobin, hematokrit, antal vita blodkroppar (WBC) med differential och trombocyter.
• CD8+ T-cellantal och CD8%.
• Njurfunktion: serumkreatinin för att uppskatta GFR.
• Leverfunktion: alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin och albumin.
• Glukos och glykosylerat Hb
• Lipider: totalt kolesterol, lågdensitetslipoprotein (LDL), högdensitetslipoprotein (HDL), triglycerider.
• Dipstick urinalys för mätning av protein.
• Dokumentation av hepatit B och C status: hepatit B ytantigen, kärnantikropp och ytantikropp; hepatit C-antikropp och, om tillgänglig, genotyp och virusmängd. Dokumenterade positiva tester när som helst i det förflutna eller dokumenterade negativa tester under 6 månader före studiestart kan användas.
• Testning av hiv-resistens Förutom den rutinmässiga medicinska utvärderingen kommer de att bli ombedda att ge ett blodprov vid varje läkarbesök (var 4:e vecka) för att bedöma WBC, antal blodplättar, hemoglobin, kreatinin, leverenzymer och fasteglukos/lipider. HIV-1 plasmavirusmängd kommer också att bedömas vid samma tidsintervall. Antalet CD4/CD8+-celler kommer att mätas vid baslinjen och efter 24 och 36 graviditetsveckor, eller oftare, enligt medicinsk bedömning.

Enligt de brasilianska MOH-rekommendationerna kommer spädbarn att få oralt AZT i 4 veckor, om deras mödrar hade en dokumenterad HIV RNA-plasmavirusmängd <1 000 kopior/ml, under graviditetens tredje trimester. För de som är födda från mödrar med högre virusmängd kommer nevirapin att tillsättas under samma tidsperiod. Dessutom kommer de att utvärderas vid förlossningen, efter 2 och 6 veckor efter avslutad profylax för HIV-virusbelastningsmätningar. Blodkemi och hematologi kommer att bedömas 2 veckor efter profylax.16,17

Stoppa kriterier:

Deltagare kommer att uteslutas från studien om följande villkor är uppfyllda:

a) Hiv-1 plasmavirusmängdsminskning < 1 log jämfört med baslinjevärden efter 4 veckors behandling, ELLER b) HIV-1 plasmavirusmängd ≥ 1 000 kopior/ml efter 8 veckors behandling Kvinnor kommer att rekryteras stegvis. Inledningsvis kommer 10 deltagare att inkluderas, och följas upp till slutet av graviditeten. En interimsanalys kommer att utvärdera effektiviteten av 2D ART-regimen efter de första 10 patienterna som fötts. Studien kommer att avbrytas om 3 deltagare uppfyller stoppkriterierna.

Den andra fasen startar endast om antalet kvinnor som uppnår stoppkriteriet är ≤ 3 vid avslutad uppföljning för de första 10 deltagarna, och kommer att inkludera ytterligare 10 deltagare.

Studien kommer att ha en beräknad rekryteringsperiod på 4 månader plus maximalt 6 månaders uppföljning för den senast inskrivna patienten, för varje fas. Sammantaget kommer den första och andra fasen att kräva 20 månader för inskrivning och uppföljning. En interimsanalys efter den första fasen kommer att ta en månad, och den slutliga analysen/skrivandet av rapporter är planerad att pågå i 3 månader. Studiens totala varaktighet kommer alltså att vara 24 månader.