DTG Plus 3TC for profylakse av mor-til-barn-overføring av HIV-infeksjon hos gravide kvinner (PREGNANCY)

Hovedendepunkter:

Hoved:

- Andel kvinner med uoppdagbar HIV-1 plasmavirusbelastning ved fødsel

Sekundær:

• Andel kvinner som bytter behandling frem til fødsel
• Hyppighet av uønskede hendelser, uavhengig av forholdet til ARV-legemidler, for mødre og babyer Hyppighet av MTCT

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet HIV-infeksjon
• Ingen tidligere eksponering for ARV-medisiner
• Plasma viral belastning ≥1000 kopier/ml
• Svangerskapsalder ≥ 14 og ≤ 28 uker (kontrolleres med ultralyd)
• Alder ≥ 15 år Eksklusjonskriterier
• Tilstedeværelse av genotypiske resistensmutasjoner for 3TC eller DTG
• Tilstedeværelse av aktiv hepatitt C
• Hepatitt B-infeksjon (en positiv test for HBcore eller HBsurface antistoffer)
• Anemi (hemoglobin mindre enn 8 g/dL);
• Behov for å bruke samtidig legemidler med potensielt relevant DDI, som krever DTG-dosejustering (f.eks. rifampin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)
• Økning i serumnivåer av alaninaminotransferase (ALT) større enn 5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller ALT >3xULN og bilirubin >1,5ULN (med >35 % direkte bilirubin);
• En historie eller klinisk mistanke om ustabil leversykdom (som definert ved tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hyperbilirubinemi, øsofagus- eller gastriske varicer eller vedvarende gulsott);
• Personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (klasse C) som bestemt av Child-Pugh-klassifiseringen
• Tilstedeværelse av alvorlig svangerskapsforgiftning eller andre graviditetsrelaterte hendelser som nyre- eller leverabnormiteter (grad 2 eller høyere proteinuri, forhøyet serumkreatinin CrCl<50 ml/min), total bilirubin, ALAT eller ASAT; Etter å ha gitt et skriftlig informert samtykke vil kvinnen bli foreskrevet et 2D-regime (3TC+DTG). De vil bli evaluert ved baseline, og hver 4. uke, frem til levering.

Grunnlinjescreening Alle samtykkende deltakere vil ha følgende informasjon og målinger samlet inn ved baseline.

• Demografi, inkludert utdanning.
• Dokumentasjon av HIV-infeksjon.
• CD4+ celletall og CD4 %: én måling innen 60 dager før inkludering.
• Målrettet helsehistorie inkludert dato for første diagnose av HIV-infeksjon, sannsynlig modus for HIV-infeksjon, historie med ikke-AIDS-hendelser, historie med seksuelt overførbare sykdommer (SOI) og svangerskapsalder.
• Kort klinisk evaluering inkludert vekt, høyde, sittende blodtrykk, puls og røykestatus.
• Nadir CD4+ celletall og CD4% og maksimalt HIV RNA nivå tilgjengelig i journalen fra noe tidligere tidspunkt.
• Funn fra tidligere genotypisk eller annen form for HIV-resistenstesting (som virtuell fenotype og/eller fenotypisk resistenstesting), hvis utført og tilgjengelig.
• Samtidig medisinering, inkludert eventuelle urte/tradisjonelle midler.
• Bruk av alkohol og rusmidler.
• Vurdering av risikoatferd for hiv-overføring.
• HIV RNA-måling innen de 4 foregående ukene.

Ytterligere laboratorievurderinger (deltakerne bør bli bedt om å avstå fra mat, unntatt vann, i minst 8 timer før de gir blod til glukose- og lipidmålinger):

• Fullstendig blodtelling (CBC): hemoglobin, hematokrit, antall hvite blodlegemer (WBC) med differensial og blodplater.
• CD8+ T-celletall og CD8%.
• Nyrefunksjon: serumkreatinin for å estimere GFR.
• Leverfunksjon: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase, total bilirubin og albumin.
• Glukose og glykosylert Hb
• Lipider: totalkolesterol, lipoprotein med lav tetthet (LDL), lipoprotein med høy tetthet (HDL), triglyserider.
• Dipstick urinalyse for måling av protein.
• Dokumentasjon av hepatitt B og C status: hepatitt B overflateantigen, kjerneantistoff og overflateantistoff; hepatitt C-antistoff og, hvis tilgjengelig, genotype og virusmengde. Dokumenterte positive tester til enhver tid tidligere eller dokumenterte negative tester i 6 måneder før studiestart kan brukes.
• HIV-resistenstesting I tillegg til den rutinemessige medisinske evalueringen vil de bli bedt om å gi en blodprøve ved hvert legebesøk (hver 4. uke) for å vurdere WBC, antall blodplater, hemoglobin, kreatinin, leverenzymer og fastende glukose/lipider. HIV-1 plasma viral belastning vil også bli vurdert ved samme tidsintervaller. Antall CD4/CD8+-celler vil bli målt ved baseline og etter 24 og 36 ukers svangerskap, eller oftere, etter medisinsk skjønn.

I henhold til de brasilianske MOH-anbefalingene vil babyer motta oral AZT i 4 uker, hvis mødrene deres hadde en dokumentert HIV RNA-plasmavirusmengde <1000 kopier/ml, i tredje trimester av svangerskapet. For de som er født fra mødre med høyere virusmengde, vil nevirapin tilsettes i samme tidsperiode. I tillegg vil de bli evaluert ved fødsel, etter 2 og 6 uker etter avsluttet profylakse for HIV-virusbelastningsmålinger. Blodkjemi og hematologi vil bli vurdert 2 uker etter profylakse.16,17

Stoppkriterier:

Deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis følgende betingelser er oppfylt:

a) Hiv-1 plasmaviral belastningsreduksjon < 1 log sammenlignet med baseline-verdier etter 4 ukers behandling, ELLER b) HIV-1 plasmaviral belastning ≥ 1000 kopier/ml etter 8 ukers behandling Kvinner vil bli rekruttert i en trinnvis tilnærming. I første omgang skal 10 deltakere inkluderes, og følges opp til slutten av svangerskapet. En foreløpig analyse vil evaluere effekten av 2D ART-regimet etter at de første 10 pasientene har født. Studien vil bli avbrutt dersom 3 deltakere oppfyller stoppkriteriene.

Den andre fasen starter bare hvis antall kvinner som oppnår stoppkriteriene er ≤ 3 ved fullført oppfølging for de første 10 deltakerne, og vil inkludere 10 ekstra deltakere.

Studien vil ha en estimert rekrutteringsperiode på 4 måneder pluss maksimalt 6 måneders oppfølging for siste innrullerte pasient, for hver fase. Til sammen vil første og andre fase kreve 20 måneder for påmelding og oppfølging. En foreløpig analyse etter første fase vil ta en måned, og den endelige analysen/skriving av rapporter er planlagt å vare i 3 måneder. Dermed vil den totale varigheten av studiet være 24 måneder.