DTG Plus 3TC til profylakse af mor-til-barn-overførsel af HIV-infektion hos gravide kvinder (PREGNANCY)

Hovedendepunkter:

Primær:

-Andelen af ​​kvinder med upåviselig HIV-1 plasma viral belastning ved fødslen

Sekundær:

• Andel af kvinder, der skifter behandling op til fødslen
• Hyppighed af uønskede hændelser, uanset deres forhold til ARV-lægemidler, for mødre og babyer Hyppighed af MTCT

Inklusionskriterier:

• Bekræftet HIV-infektion
• Ingen tidligere eksponering for ARV-lægemidler
• Plasma viral belastning ≥1.000 kopier/ml
• Svangerskabsalder ≥ 14 og ≤ 28 uger (kontrolleres ved ultralyd)
• Alder ≥ 15 år Eksklusionskriterier
• Tilstedeværelse af genotypiske resistensmutationer for 3TC eller DTG
• Tilstedeværelse af aktiv hepatitis C
• Hepatitis B-infektion (en positiv test for HBcore eller HBsurface-antistoffer)
• Anæmi (hæmoglobin mindre end 8 g/dL);
• Behov for at bruge samtidig medicin med potentielt relevant DDI, som kræver DTG-dosisjustering (f.eks. rifampin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin)
• Forhøjelser i serumniveauer af alaninaminotransferase (ALT) større end 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller ALT >3xULN og bilirubin >1,5ULN (med >35% direkte bilirubin);
• Anamnese eller klinisk mistanke om ustabil leversygdom (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hyperbilirubinæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot);
• Personer med svær leverinsufficiens (klasse C) som bestemt ved Child-Pugh klassificering
• Tilstedeværelse af svær præeklampsi eller andre graviditetsrelaterede hændelser såsom nyre- eller leverabnormiteter (grad 2 eller højere proteinuri, forhøjet serumkreatinin CrCl<50 ml/min), total bilirubin, ALAT eller ASAT; Efter at have givet et skriftligt informeret samtykke vil kvinden få ordineret en 2D-kur (3TC+DTG). De vil blive evalueret ved baseline og hver 4. uge op til levering.

Baselinescreening Alle samtykkende deltagere vil have følgende oplysninger og målinger indsamlet ved baseline.

• Demografi, herunder uddannelse.
• Dokumentation for HIV-infektion.
• CD4+ celletal og CD4%: én måling inden for 60 dage før inklusion.
• Målrettet helbredshistorie, herunder dato for første diagnose af HIV-infektion, sandsynlig måde for HIV-infektion, historie om ikke-AIDS-hændelser, historie med seksuelt overførte sygdomme (STI'er) og gestationsalder.
• Kort klinisk evaluering inklusive vægt, højde, siddende blodtryk, puls og rygestatus.
• Nadir CD4+ celletal og CD4% og maksimalt HIV RNA niveau tilgængeligt i journalen fra ethvert tidspunkt i fortiden.
• Fund fra tidligere genotypisk eller anden form for HIV-resistenstestning (såsom virtuel fænotype- og/eller fænotypisk resistenstestning), hvis udført og tilgængelig.
• Samtidig medicin, inklusive eventuelle naturlægemidler/traditionelle midler.
• Brug af alkohol og rekreative stoffer.
• Vurdering af risikoadfærd for HIV-transmission.
• HIV RNA-måling inden for de 4 foregående uger.

Yderligere laboratorievurderinger (deltagere bør anmodes om at afholde sig fra mad, undtagen vand, i mindst 8 timer, før der gives blod til glukose- og lipidmålinger):

• Komplet blodtælling (CBC): hæmoglobin, hæmatokrit, antal hvide blodlegemer (WBC) med differential og blodplader.
• CD8+ T-celleantal og CD8%.
• Nyrefunktion: serumkreatinin for at estimere GFR.
• Leverfunktion: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase, total bilirubin og albumin.
• Glukose og glykosyleret Hb
• Lipider: total kolesterol, low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), triglycerider.
• Dipstick urinalyse til måling af protein.
• Dokumentation af hepatitis B og C status: hepatitis B overfladeantigen, kerneantistof og overfladeantistof; hepatitis C-antistof og, hvis tilgængeligt, genotype og viral belastning. Dokumenterede positive tests på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden eller dokumenterede negative tests i de 6 måneder før studieoptagelse kan anvendes.
• HIV-resistenstest Udover den rutinemæssige medicinske evaluering vil de blive bedt om at give en blodprøve ved hvert lægebesøg (hver 4. uge) for at vurdere WBC, blodpladetal, hæmoglobin, kreatinin, leverenzymer og fastende glukose/lipider. HIV-1 plasma viral load vil også blive vurderet med samme tidsintervaller. Antallet af CD4/CD8+-celler vil blive målt ved baseline og efter 24 og 36 ugers graviditet eller oftere efter medicinsk skøn.

Ifølge de brasilianske MOH-anbefalinger vil babyer modtage oral AZT i 4 uger, hvis deres mødre havde en dokumenteret HIV RNA-plasmavirusbelastning <1.000 kopier/ml, i tredje trimester af graviditeten. For dem, der er født fra mødre med højere viral belastning, vil nevirapin blive tilføjet i samme tidsrum. Derudover vil de blive evalueret ved fødslen efter 2 og 6 uger efter afslutning af profylakse for HIV-virusbelastningsmålinger. Blodkemi og hæmatologi vil blive vurderet 2 uger efter profylakse.16,17

Stopkriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis følgende betingelser er opfyldt:

a) Hiv-1 plasma viral load henfald < 1 log sammenlignet med baseline værdier efter 4 ugers behandling, ELLER b) HIV-1 plasma viral load ≥ 1.000 kopier/ml efter 8 ugers behandling Kvinder vil blive rekrutteret i en trinvis tilgang. I første omgang vil 10 deltagere blive inkluderet, og følges op til slutningen af ​​graviditeten. En foreløbig analyse vil evaluere effektiviteten af ​​2D ART-kuren efter de første 10 fødte patienter. Undersøgelsen vil blive afbrudt, hvis 3 deltagere opfylder stopkriterier.

Den anden fase starter kun, hvis antallet af kvinder, der opnår stopkriterierne, er ≤ 3 ved afslutningen af ​​opfølgningen for de første 10 deltagere, og vil omfatte 10 yderligere deltagere.

Studiet vil have en estimeret rekrutteringsperiode på 4 måneder plus maksimalt 6 måneders opfølgning for den sidst indskrevne patient, for hver fase. Tilsammen vil første og anden fase kræve 20 måneder til tilmelding og opfølgning. En foreløbig analyse efter første fase vil tage en måned, og den endelige analyse/skrivning af rapporter er planlagt til at vare 3 måneder. Studiets samlede varighed bliver således 24 måneder.