DTG Plus 3TC per la profilassi della trasmissione da madre a figlio dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza (PREGNANCY)

Endpoint principali:

Primario:

-Proporzione di donne con carica virale plasmatica di HIV-1 non rilevabile al momento del parto

Secondario:

• Percentuale di donne che cambiano terapia fino al parto
• Frequenza degli eventi avversi, indipendentemente dalla sua relazione con i farmaci ARV, per madri e bambini Frequenza di MTCT

Criterio di inclusione:

• Infezione da HIV confermata
• Nessuna precedente esposizione a farmaci ARV
• Carica virale plasmatica ≥1.000 copie/ml
• Età gestazionale ≥ 14 e ≤ 28 settimane (controllata mediante ecografia)
• Età ≥ 15 anni Criteri di esclusione
• Presenza di mutazioni di resistenza genotipica per 3TC o DTG
• Presenza di epatite C attiva
• Infezione da epatite B (un test positivo per gli anticorpi HBcore o HBsurface)
• Anemia (emoglobina inferiore a 8 g/dL);
• Necessità di utilizzare farmaci concomitanti con DDI potenzialmente rilevante, che richiedono un aggiustamento della dose di DTG (ad es. Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)
• Aumenti dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT > 3xULN e bilirubina > 1,5 ULN (con > 35% di bilirubina diretta);
• Anamnesi o sospetto clinico di malattia epatica instabile (come definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, iperbilirubinemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente);
• Soggetti con grave compromissione epatica (Classe C) come determinato dalla classificazione Child-Pugh
• Presenza di grave pre-eclampsia o altri eventi correlati alla gravidanza come anomalie renali o epatiche (proteinuria di grado 2 o superiore, aumento della creatinina sierica CrCl<50 ml/min), bilirubina totale, ALT o AST); Dopo aver fornito un consenso informato scritto alla donna verrà prescritto un regime 2D (3TC+DTG). Saranno valutati al basale e ogni 4 settimane, fino al parto.

Screening di base Tutti i partecipanti consenzienti avranno le seguenti informazioni e misurazioni raccolte al basale.

• Dati demografici, inclusa l'istruzione.
• Documentazione dell'infezione da HIV.
• Conta delle cellule CD4+ e CD4%: una misurazione entro 60 giorni prima dell'inclusione.
• Anamnesi sanitaria mirata, inclusa la data della prima diagnosi di infezione da HIV, la modalità probabile dell'infezione da HIV, la storia di eventi non AIDS, la storia di malattie sessualmente trasmissibili (IST) e l'età gestazionale.
• Breve valutazione clinica che includa peso, altezza, pressione sanguigna da seduti, polso e abitudine al fumo.
• Conta al nadir delle cellule CD4+ e CD4% e livello massimo di HIV RNA disponibile nella cartella clinica in qualsiasi momento del passato.
• Risultati di precedenti test genotipici o di altra forma di test di resistenza all'HIV (come test di fenotipo virtuale e/o test di resistenza fenotipica), se eseguiti e disponibili.
• Farmaci concomitanti, compresi eventuali rimedi erboristici/tradizionali.
• Uso di alcol e droghe ricreative.
• Valutazione del comportamento a rischio di trasmissione dell'HIV.
• Misurazione dell'HIV RNA nelle 4 settimane precedenti.

Ulteriori valutazioni di laboratorio (ai partecipanti dovrebbe essere chiesto di astenersi dal cibo, ad eccezione dell'acqua, per almeno 8 ore prima di fornire il sangue per le misurazioni del glucosio e dei lipidi):

• Emocromo completo (CBC): emoglobina, ematocrito, conta leucocitaria (WBC) con differenziale e piastrine.
• Conta delle cellule T CD8+ e CD8%.
• Funzionalità renale: creatinina sierica per stimare la velocità di filtrazione glomerulare.
• Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina totale e albumina.
• Glucosio e Hb glicosilata
• Lipidi: colesterolo totale, lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), trigliceridi.
• Analisi delle urine con dipstick per la misurazione delle proteine.
• Documentazione dello stato dell'epatite B e C: antigene di superficie dell'epatite B, anticorpo centrale e anticorpo di superficie; anticorpo anti-epatite C e, se disponibili, genotipo e carica virale. Possono essere utilizzati test positivi documentati in qualsiasi momento nel passato o test negativi documentati nei 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Test di resistenza all'HIV Oltre alla valutazione medica di routine verrà chiesto loro di fornire un campione di sangue ad ogni visita medica (ogni 4 settimane) per valutare globuli bianchi, conta piastrinica, emoglobina, creatinina, enzimi epatici e glicemia/lipidi a digiuno. Agli stessi intervalli di tempo verrà valutata anche la carica virale plasmatica dell'HIV-1. La conta delle cellule CD4/CD8+ sarà misurata al basale e dopo 24 e 36 settimane di gestazione, o più frequentemente, a discrezione medica.

Secondo le raccomandazioni del MOH brasiliano, i bambini riceveranno AZT per via orale per 4 settimane, se le loro madri avevano una carica virale plasmatica di HIV RNA documentata <1.000 copie/ml, nel terzo trimestre di gestazione. Per i nati da madri con carica virale più elevata verrà aggiunta nevirapina per lo stesso periodo di tempo. Inoltre, saranno valutati al parto, dopo 2 e 6 settimane dopo la fine della profilassi per la misurazione della carica virale dell'HIV. Gli esami ematochimici ed ematologici saranno valutati 2 settimane dopo la profilassi.16,17

Criteri di arresto:

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

a) Decadimento della carica virale plasmatica dell'HIV-1 < 1 log rispetto ai valori basali dopo 4 settimane di terapia, OPPURE b) Carica virale plasmatica dell'HIV-1 ≥ 1.000 copie/mL dopo 8 settimane di terapia Le donne saranno reclutate con un approccio graduale. Inizialmente, 10 partecipanti saranno inclusi e seguiti fino alla fine della gravidanza. Un'analisi ad interim valuterà l'efficacia del regime 2D ART dopo il parto dei primi 10 pazienti. Lo studio verrà interrotto se 3 partecipanti soddisfano i criteri di interruzione.

La seconda fase inizierà solo se il numero di donne che raggiungono i criteri di interruzione è ≤ 3 al completamento del follow-up per i primi 10 partecipanti e includerà 10 partecipanti aggiuntivi.

Lo studio avrà un periodo di reclutamento stimato di 4 mesi più un massimo di 6 mesi di follow-up per l'ultimo paziente arruolato, per ciascuna fase. Complessivamente, la prima e la seconda fase richiederanno 20 mesi per l'arruolamento e il follow-up. Un'analisi intermedia dopo la prima fase richiederà un mese e l'analisi finale/scrittura dei rapporti dovrebbe durare 3 mesi. Pertanto, la durata totale dello studio sarà di 24 mesi.