DTG Plus 3TC zur Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung einer HIV-Infektion bei Schwangeren (PREGNANCY)

Hauptendpunkte:

Primär:

-Anteil der Frauen mit nicht nachweisbarer HIV-1-Viruslast im Plasma bei der Entbindung

Sekundär:

• Anteil der Frauen, die die Therapie bis zur Entbindung wechseln
• Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, unabhängig von ihrer Beziehung zu den ARV-Medikamenten, für Mütter und Babys. Häufigkeit von MTCT

Einschlusskriterien:

• Bestätigte HIV-Infektion
• Keine vorherige Exposition gegenüber ARV-Medikamenten
• Viruslast im Plasma ≥1.000 Kopien/ml
• Gestationsalter ≥ 14 und ≤ 28 Wochen (Ultraschallkontrolle)
• Alter ≥ 15 Jahre Ausschlusskriterien
• Vorhandensein von genotypischen Resistenzmutationen für 3TC oder DTG
• Vorhandensein einer aktiven Hepatitis C
• Hepatitis-B-Infektion (ein positiver Test auf HBcore- oder HBsurface-Antikörper)
• Anämie (Hämoglobin unter 8 g/dl);
• Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln mit potenziell relevantem DDI, die eine Anpassung der DTG-Dosis erfordern (z. B. Rifampin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin)
• Erhöhungen der Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT) um mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder ALT > 3 x ULN und Bilirubin > 1,5 ULN (mit > 35 % direktem Bilirubin);
• Eine Vorgeschichte oder klinischer Verdacht auf eine instabile Lebererkrankung (definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hyperbilirubinämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht);
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation
• Vorliegen einer schweren Präeklampsie oder anderer schwangerschaftsbedingter Ereignisse wie Nieren- oder Leberanomalien (Proteinurie Grad 2 oder höher, Erhöhung des Serumkreatinins CrCl < 50 ml/min), Gesamtbilirubin, ALT oder AST); Nach Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung wird der Frau ein 2D-Schema (3TC+DTG) verschrieben. Sie werden zu Studienbeginn und alle 4 Wochen bis zur Geburt evaluiert.

Baseline-Screening Bei allen zustimmenden Teilnehmern werden die folgenden Informationen und Messungen zu Baseline erhoben.

• Demographie, einschließlich Bildung.
• Dokumentation der HIV-Infektion.
• CD4+-Zellzahl und CD4%: eine Messung innerhalb von 60 Tagen vor Aufnahme.
• Gezielte Krankengeschichte, einschließlich Datum der ersten Diagnose einer HIV-Infektion, wahrscheinliche Art der HIV-Infektion, Vorgeschichte von Nicht-AIDS-Ereignissen, Vorgeschichte von sexuell übertragbaren Krankheiten (STIs) und Gestationsalter.
• Kurze klinische Bewertung einschließlich Gewicht, Größe, Blutdruck im Sitzen, Puls und Raucherstatus.
• Nadir CD4+-Zellzahl und CD4% und maximaler HIV-RNA-Gehalt, der in der Krankenakte zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit verfügbar ist.
• Befunde aus früheren genotypischen oder anderen Formen von HIV-Resistenztests (z. B. virtuelle Phänotyp- und/oder phänotypische Resistenztests), sofern durchgeführt und verfügbar.
• Begleitmedikation, einschließlich aller pflanzlichen/traditionellen Heilmittel.
• Konsum von Alkohol und Freizeitdrogen.
• Bewertung des Risikoverhaltens bei HIV-Übertragung.
• HIV-RNA-Messung innerhalb der letzten 4 Wochen.

Zusätzliche Laboruntersuchungen (die Teilnehmer sollten gebeten werden, mindestens 8 Stunden lang auf Nahrung, außer Wasser, zu verzichten, bevor sie Blut für Glukose- und Lipidmessungen abgeben):

• Komplettes Blutbild (CBC): Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozytenzahl (WBC) mit Differential und Thrombozyten.
• CD8+ T-Zellzahl und CD8%.
• Nierenfunktion: Serumkreatinin zur Schätzung der GFR.
• Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Albumin.
• Glucose und glykosyliertes Hb
• Lipide: Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Triglyceride.
• Teststreifen-Urinanalyse zur Proteinmessung.
• Dokumentation des Hepatitis-B- und -C-Status: Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Core-Antikörper und Oberflächenantikörper; Hepatitis-C-Antikörper und, falls vorhanden, Genotyp und Viruslast. Dokumentierte positive Tests zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit oder dokumentierte negative Tests in den 6 Monaten vor Studieneintritt können verwendet werden.
• HIV-Resistenztest Neben der routinemäßigen medizinischen Untersuchung werden sie gebeten, bei jedem Arztbesuch (alle 4 Wochen) eine Blutprobe abzugeben, um WBC, Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Kreatinin, Leberenzyme und Nüchternglukose / -lipide zu beurteilen. Die HIV-1-Plasmaviruslast wird ebenfalls in den gleichen Zeitintervallen bewertet. Die CD4/CD8+-Zellzahl wird zu Studienbeginn und nach 24 und 36 Schwangerschaftswochen oder nach ärztlichem Ermessen häufiger gemessen.

Gemäß den Empfehlungen des brasilianischen Gesundheitsministeriums erhalten Babys 4 Wochen lang orales AZT, wenn ihre Mütter im dritten Trimenon der Schwangerschaft eine dokumentierte HIV-RNA-Plasmaviruslast < 1.000 Kopien/ml hatten. Für diejenigen, die von Müttern geboren wurden, die eine höhere Viruslast aufweisen, wird Nevirapin für denselben Zeitraum hinzugefügt. Darüber hinaus werden sie bei der Geburt, nach 2 und 6 Wochen nach Ende der Prophylaxe für HIV-Viruslastmessungen ausgewertet. Blutchemie und Hämatologie werden 2 Wochen nach der Prophylaxe beurteilt.16,17

Abbruchkriterien:

Die Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

a) Abfall der HIV-1-Plasmaviruslast < 1 log im Vergleich zu den Ausgangswerten nach 4 Wochen Therapie ODER b) HIV-1-Plasmaviruslast ≥ 1.000 Kopien/ml nach 8 Wochen Therapie Frauen werden in einem schrittweisen Ansatz rekrutiert. Zunächst werden 10 Teilnehmerinnen aufgenommen und bis zum Ende der Schwangerschaft weiterverfolgt. Eine Zwischenanalyse wird die Wirksamkeit des 2D-ART-Regimes nach der Geburt der ersten 10 Patientinnen bewerten. Die Studie wird unterbrochen, wenn 3 Teilnehmer die Abbruchkriterien erfüllen.

Die zweite Phase beginnt nur, wenn die Anzahl der Frauen, die das Abbruchkriterium erreichen, bei Abschluss der Nachbeobachtung für die ersten 10 Teilnehmerinnen ≤ 3 ist, und umfasst 10 weitere Teilnehmerinnen.

Die Studie wird für jede Phase einen geschätzten Rekrutierungszeitraum von 4 Monaten plus maximal 6 Monate Nachbeobachtung für den zuletzt aufgenommenen Patienten haben. Zusammengenommen benötigen die erste und zweite Phase 20 Monate für die Einschreibung und Nachbereitung. Eine Zwischenanalyse nach der ersten Phase dauert einen Monat, die Abschlussanalyse / Erstellung von Berichten ist auf 3 Monate geplant. Die Gesamtstudiendauer beträgt somit 24 Monate.