MH004 actuele crème bij gezonde volwassen vrijwilligers en deelnemers met atopische dermatitis of reumatoïde artritis

Inclusiecriteria:

Fase Ia en Ib:

1. Fase Ia: Volwassenen, leeftijd 18 - 45 jaar oud, inclusief, op het moment van screening. Fase Ib: Volwassenen, leeftijd 18 - 70 jaar oud, inclusief, op het moment van screening.
2. Bereid en in staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen en om alle aspecten van het protocol na te leven.

3. Deelnemers met een body mass index (BMI) bij screening tussen ≥ 18,5 kg/m2 en <35 kg/m2.

   (BMI = lichaamsgewicht (kg) / [Lengte (m) × Hoogte (m)])

4. Heeft zich onthouden van roken of het gebruik van tabaksproducten vanaf 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de gehele duur van het onderzoek.
5. De medische geschiedenis van de deelnemer toont geen contra-indicatie voor JAK-remmers.

6. Deelnemers die door de onderzoeker als in goede gezondheid worden beoordeeld op basis van de resultaten van lichamelijk onderzoek (PE's), 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) -test en alle items van routinematige laboratoriumtests, inclusief serumbiochemie, hematologie en urineonderzoek, vallen binnen het normale bereik of als ze buiten het normale bereik vallen, worden ze niet klinisch significant geacht, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Beoordelingsitems van bloedbiochemie omvatten albumine, totaal eiwit, totaal bilirubine, ALP, SGOT, SGPT, BUN, serumcreatinine, CK en nuchter lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden). Beoordelingsitems van hematologietests omvatten RBC-telling, WBC met differentiële tellingen, hemoglobine, hematocriet en aantal bloedplaatjes. Beoordelingsitems van urineonderzoek zijn onder meer pH, kleur, uiterlijk, zwaartekracht, erytrocyten, leukocyten, glucose, eiwitten, ketonen en nitriet.

   Voor de ECG-test moet de QTcF ≤ 450 msec zijn voor vrouwen of mannen, en het PR-interval < 120 msec en er mag geen sprake zijn van bundeltakblokkade.

7. Bereidheid van mannen en vrouwen met reproductief potentieel om conventionele en zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf het begin van de onderzoeksscreening tot 6 maanden na ontvangst van de laatste behandeling met het onderzoeksproduct. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt als volgt gedefinieerd:

   Zeer effectieve methoden met een lage gebruikersafhankelijkheid

   • Implanteerbare hormoonanticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie.
   • Intra-uterien apparaat (IUD).
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
   • Bilaterale occlusie van de eileiders.
   • Gesteriliseerde partner (is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner van de WOCBP is en de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dit niet het geval is, moet een aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt. De spermatogenesecyclus duurt ongeveer 90 dagen.

   Zeer effectieve methoden die afhankelijk zijn van de gebruiker (moet worden gebruikt in combinatie met een mannen- of vrouwencondoom)

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal, injecteerbaar.
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar.
8. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben op de screening en op dag 1 en bereid zijn aanvullende zwangerschapstests te ondergaan, zoals vereist tijdens het onderzoek.
9. Mannetjes mogen gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.

10. Deelnemers zijn een huidige niet-roker (en hebben niet gerookt in de 6 maanden voorafgaand aan de basislijn) en zullen niet roken tijdens de duur van het onderzoek. Screening cotininetest moet negatief zijn.

    Aanvullende opnamecriteria voor fase Ib (onderzoek 2-1, AD-deelnemers):

11. Deelnemers bij wie milde tot matige atopische dermatitis is vastgesteld gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening op basis van de Hanifin- en Rajka-criteria. Milde tot matige AD wordt gedefinieerd als BSA 2-20%; EASI 3-16; IGA 2 - 3 bij zowel de screening als het bezoek op dag 1.
12. Deelnemers met een doelgebied van atopische dermatitis van ongeveer. 10 x 10 cm op elk ander deel van het lichaam dan de hoofdhuid, het gezicht, de handpalmen, de voetzolen, de billen of de lies om het onderzoeksgeneesmiddel aan te brengen. De doellaesiegebiedscore moet tussen mild (2) tot matig (3) liggen op het door de ziekte aangetaste eczeemgebied en de ernstindices (EASI) bij de screening en op dag 1.
13. Deelnemer kan het onderzoeksgeneesmiddel aanbrengen op het doelgebied van de laesie; of als de doellaesie niet gemakkelijk te bereiken is (d.w.z. op de rug), iemand heeft die bereid en in staat is om het onderzoeksgeneesmiddel toe te passen zoals voorgeschreven tijdens de behandelingsperiode.
14. Deelnemers die ermee instemmen alle behandelingen voor hun AD stop te zetten, zoals lokale antihistaminica, lokale antimicrobiële middelen, lokale of orale corticosteroïden, systemische immuunmodulerende middelen en lichtbehandelingen, evenals bleekbaden, en langdurige blootstelling aan de zon vermijden tijdens de studieperiode voor/op de getroffen plaats(en) (behalve de standaardmedicatie orale antihistaminica levocetirizine en noodmedicatie voorgeschreven door de onderzoeksonderzoeker(s)). Deelnemers die orale antihistaminica gebruiken, moeten gedurende ten minste 2 maanden een stabiele dosis hebben.

15. Deelnemers moeten stoppen met het gebruik van verboden topische behandelingen gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer als de halfwaardetijd van de behandeling dit vereist, zodat 5 halfwaardetijden zouden zijn verstreken) en verboden systemische behandelingsmedicijnen gedurende 28 dagen vóór de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer als de halfwaardetijd van de behandeling dit vereist, dus er zouden 5 halfwaardetijden moeten zijn verstreken).

    Aanvullende opnamecriteria voor fase Ib (onderzoek 2-2, RA-deelnemers):

16. Voorafgaand aan de screening gediagnosticeerd met reumatoïde artritis (RA) die voldoen aan de ACR/EULAR-classificatie van 2010 voor RA.
17. Milde tot matige ziekteactiviteit bij screening (DAS 28-CRP ≤ 4,5 en ≥ 2,6).
18. Actieve RA in één doelgewricht van hand of pols bij screening en baseline waar zowel zwelling als gevoeligheid/pijn aanwezig is.

Uitsluitingscriteria:

Fase Ia en Ib:

1. Deelnemers met aandoeningen op de toedieningsplaats(en) van het onderzoeksgeneesmiddel die de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, de beoordeling van de huid of de reactie op het onderzoeksgeneesmiddel zouden verstoren.

   Bijvoorbeeld: aanwezigheid van open wonden; duidelijke verschillen in huidskleur tussen toedieningsplaatsen/verkleuring zoals vitiligo; overmatig haar; littekenweefsel; tatoeëren.

2. Deelnemers met een onstabiele gezondheidsstatus, gedefinieerd als nieuw gediagnosticeerde medische aandoeningen of symptomen van een medische aandoening die nog niet is gediagnosticeerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Alleen gezonde deelnemers en alleen RA-deelnemers (d.w.z. geldt niet voor AD-deelnemers): Deelnemers met een gediagnosticeerde dermatologische aandoening binnen 180 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis.
4. Geschiedenis van anafylaxie.
5. Deelnemers met een klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) hematologische, endocriene, cardiovasculaire, lever-, nier-, gastro-intestinale en/of longaandoening.
6. Ongecontroleerde ziektetoestanden, zoals astma, psoriasis of inflammatoire darmaandoeningen waarbij opflakkeringen gewoonlijk worden behandeld met orale of parenterale corticosteroïden.

7. Deelnemers met een predisponerende aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van de onderzoeksmedicatie zou kunnen verstoren.

   Dit omvat een screening eGFR <60mL/min/1.73m2 of screening van transaminasen > 1,5 x ULN.

8. De deelnemer had deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelonderzoek en nam eender welk onderzoeksgeneesmiddel binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis.
9. Deelnemer had bloeddonatie van meer dan 250 ml binnen 60 dagen of 500 ml binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Deelnemer heeft actueel drugs- of alcoholmisbruik volgens het oordeel van de onderzoeker. Deelnemers moeten een negatieve drugs- en alcoholtest hebben bij screening en dag 1.
11. Deelnemers die ongeschikt zijn om deel te nemen aan dit onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. Deelnemers met een voorgeschiedenis van of huidige onstabiele psychische aandoening of een levenslange geschiedenis van suïcidaal gedrag, volgens het oordeel van de onderzoeker.
13. Deelnemers waarvan bekend is dat ze overgevoelig zijn voor de onderzoeksmedicatie.
14. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden in de loop van de behandeling en de follow-upperiodes.
15. Elke geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan cervicaal carcinoom in situ of niet-melanoom huidkanker die is weggesneden) binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
16. Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 8 weken voorafgaand aan de screening of in de loop van het onderzoek.
17. Bekende actieve huidige of recente geschiedenis binnen 3 maanden, die behandeling van bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties vereist.
18. Gevaccineerd of blootgesteld aan een levend of verzwakt vaccin binnen de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of zal naar verwachting worden gevaccineerd of zal tijdens de behandeling of tot aan het vervolgbezoek in het huishouden aan deze vaccins worden blootgesteld.
19. Een voorgeschiedenis (enkele episode) van gedissemineerde herpes zoster of gedissemineerde herpes simplex, of een terugkerende (meer dan één episode van) gelokaliseerde, dermatomale herpes zoster.
20. Elke voorgeschiedenis van bloedstolsels of stollingsstoornissen (bijv. Diepveneuze trombose, longembolie, coagulopathie).
21. Elke bekende immunodeficiëntiestoornis.

22. Mycobacterium tuberculosis (tbc) infectie als volgt:

    • Een positieve QuantiFERON tbc-test binnen 12 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screening.
    • Elke thoraxbeeldvorming (bijv. röntgenfoto, CT) genomen bij de screening of binnen de 12 weken voorafgaand aan de screening met veranderingen die wijzen op actieve tuberculose.
    • Behandeld of wordt momenteel behandeld voor actieve of latente tbc-infectie.
    • Een voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde latente of actieve tbc-infectie.

    Deelnemers met een onbepaalde QuantiFERON TB-test kunnen de test laten herhalen en als een negatief resultaat wordt verkregen, kan de inschrijving doorgaan. Als de herhaling opnieuw onbepaald is, wordt de deelnemer uitgesloten.

23. Deelnemers die positief zijn getest op de volgende testen:

    • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
    • Hepatitis B-virus (HBV): HBsAg of anti-HBc
    • Hepatitis C-virus (HCV)

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor fase Ib (onderzoek 2-1, AD-deelnemers):

24. Deelnemers met actieve vormen van dermatologische aandoeningen zoals contactdermatitis, seborrheic, discoïde, gravitatie-, asteatotisch en dyshidrotisch eczeem) of andere inflammatoire huidziekten die geen AD zijn, zoals psoriasis, virale infectie, schimmelinfectie of bacteriële infectie.
25. Deelnemers die onvermijdelijk deelnemen aan activiteiten waarbij sprake is van overmatige of langdurige blootstelling aan zonlicht.

26. Behandeling met een biologisch middel of JAK-remmer op elk moment voorafgaand aan baseline.

    Aanvullende uitsluitingscriteria fase Ib (onderzoek 2-2, RA-deelnemers):

27. Andere reumatische auto-immuunziekte dan reumatoïde artritis.
28. Functionele klasse IV American College of Rheumatology (ACR) classificatie.
29. Voorgeschiedenis van of huidige inflammatoire gewrichtsaandoening anders dan reumatoïde artritis (inclusief maar niet beperkt tot jicht, systemische lupus erythematosus, psoriatische artritis, axiale spondylartritis, reactieve artritis, overlappende bindweefselaandoening). Geschiedenis van secundair syndroom van Sjögren is toegestaan.

30. Behandeling met een biologisch middel of JAK-remmer op elk moment voorafgaand aan baseline.

    Opmerking:

    Behandeling met traditionele DMARD's is toegestaan ​​op voorwaarde dat de dosis stabiel is gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan baseline.

    Orale corticosteroïden (bijv. prednisolon) zijn toegestaan ​​als de dosis ≤10 mg per dag is en gedurende twee weken voorafgaand aan de uitgangswaarde stabiel is geweest.

    NSAID's en andere analgetica met een lage potentie zijn toegestaan ​​als de dosis gedurende twee weken voorafgaand aan de uitgangswaarde stabiel is geweest. Sterke analgetica zijn uitgesloten.

31. Intra-articulaire of parenterale corticosteroïden binnen 6 weken voorafgaand aan baseline.
32. Eerdere behandeling met tocilizumab.
33. Geschiedenis van of momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie.