MH004 Crema tópica en voluntarios adultos sanos y participantes con dermatitis atópica o artritis reumatoide

Criterios de inclusión:

Fase Ia y Ib:

1. Fase Ia: Adultos, de 18 a 45 años de edad, inclusive, en el momento de la selección. Fase Ib: Adultos, de 18 a 70 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. Dispuesto y capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado y de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

3. Participantes cuyo índice de masa corporal (IMC) en el momento de la selección esté dentro de un rango de ≥ 18,5 kg/m2 y <35 kg/m2.

   (IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m) × Altura (m)])

4. Se ha abstenido de fumar o usar productos de tabaco desde los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio y durante toda la duración del estudio.
5. El historial médico del participante no muestra contraindicaciones para los inhibidores de JAK.

6. Los participantes que el investigador considere que gozan de buena salud en función de los resultados de los exámenes físicos (PE), la prueba del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y todos los elementos de las pruebas de laboratorio de rutina, incluida la bioquímica sérica, la hematología y el análisis de orina, están dentro del rango normal. , o si están fuera del rango normal, se consideran clínicamente no significativos a juicio del investigador. Los elementos de evaluación de la bioquímica sanguínea incluyen albúmina, proteína total, bilirrubina total, ALP, SGOT, SGPT, BUN, creatinina sérica, CK y perfil de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos). Los elementos de evaluación de las pruebas de hematología incluyen recuento de glóbulos rojos, glóbulos blancos con recuentos diferenciales, hemoglobina, hematocrito y recuento de plaquetas. Los elementos de evaluación del análisis de orina incluyen pH, color, apariencia, gravedad, eritrocitos, leucocitos, glucosa, proteínas, cetonas y nitritos.

   Para la prueba de ECG, el QTcF debe ser ≤450ms para mujeres o hombres, y el intervalo PR <120mseg y sin evidencia de bloqueo de rama.

7. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de observar métodos anticonceptivos convencionales y altamente efectivos desde el comienzo de la selección del estudio hasta 6 meses después de recibir el último tratamiento del producto en investigación. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define de la siguiente manera:

   Métodos altamente efectivos que tienen baja dependencia del usuario

   • Anticoncepción hormonal implantable de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación.
   • Dispositivo intrauterino (DIU).
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
   • Oclusión tubárica bilateral.
   • Pareja vasectomizada (es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual de la WOCBP y se haya confirmado la ausencia de espermatozoides. De lo contrario, se debe usar un método anticonceptivo adicional altamente efectivo. El ciclo de espermatogénesis es de aproximadamente 90 días.

   Métodos altamente efectivos que dependen del usuario (deben usarse en combinación con un condón masculino o femenino)

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmica, inyectable.
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable.
8. La WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1 y estar dispuesta a realizarse pruebas de embarazo adicionales según se requiera durante el estudio.
9. Los hombres no deben donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Los participantes son actualmente no fumadores (y no han fumado en los 6 meses anteriores a la línea de base) y no fumarán durante el transcurso del estudio. La prueba de detección de cotinina debe ser negativa.

    Criterios de inclusión adicionales para la Fase Ib (Estudio 2-1, participantes AD):

11. Participantes con diagnóstico de dermatitis atópica de leve a moderada durante ≥3 meses antes de la selección según los criterios de Hanifin y Rajka. La EA de leve a moderada se define como BSA 2-20%; EASI 3-16; IGA 2 - 3 tanto en la selección como en la visita del día 1.
12. Participantes con un área diana de dermatitis atópica de aprox. 10 x 10 cm en cualquier parte del cuerpo que no sea el cuero cabelludo, la cara, las palmas de las manos, las plantas de los pies, las nalgas o la ingle para aplicar el medicamento del estudio. La puntuación del área de lesión objetivo debe estar entre leve (2) y moderada (3) en los índices de gravedad y área de eccema afectados por la enfermedad (EASI) en la selección y el día 1.
13. El participante puede aplicar el fármaco del estudio en el área de la lesión objetivo; o si no se puede alcanzar fácilmente la lesión objetivo (es decir, en la espalda), alguien que esté dispuesto y sea capaz de aplicar el fármaco del estudio según lo prescrito durante el período de tratamiento.
14. Los participantes que acepten interrumpir todo el tratamiento utilizado para su EA, como antihistamínicos tópicos, antimicrobianos tópicos, corticosteroides tópicos u orales, agentes inmunomoduladores sistémicos y tratamientos con luz, así como baños de lejía y evitar la exposición prolongada al sol durante el período de estudio para/en los sitios afectados (excepto el medicamento estándar antihistamínico oral levocetirizina y el medicamento de rescate prescrito por los investigadores del estudio). Los participantes que toman antihistamínicos orales deben tener una dosis estable durante al menos 2 meses.

15. Los participantes deben dejar de usar los tratamientos tópicos prohibidos durante al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco en investigación (o más tiempo si la vida media del tratamiento lo requiere, por lo que deben haber transcurrido 5 vidas medias) y los medicamentos de tratamiento sistémico prohibido durante 28 días antes de la administración de la dosis del fármaco en investigación. administración de la primera dosis del fármaco en investigación (o más tiempo si la vida media del tratamiento lo requiere, por lo que deben haber transcurrido 5 vidas medias).

    Criterios de inclusión adicionales para la Fase Ib (Estudio 2-2, participantes de RA):

16. Diagnosticado con artritis reumatoide (AR) antes de la selección que cumple con la clasificación ACR/EULAR 2010 para RA.
17. Actividad de la enfermedad de leve a moderada en la selección (DAS 28-CRP ≤ 4,5 y ≥ 2,6).
18. AR activa en una articulación diana de la mano o la muñeca en la selección y al inicio del estudio donde hay inflamación y sensibilidad/dolor.

Criterio de exclusión:

Fase Ia y Ib:

1. Participantes con afecciones en los sitios de aplicación del fármaco del estudio que podrían interferir con la administración del fármaco del estudio, la evaluación de la piel o la reacción al fármaco del estudio.

   Por ejemplo: presencia de llagas abiertas; diferencias obvias en el color de la piel entre los sitios de aplicación/decoloración como vitíligo; vello excesivo; cicatriz; tatuaje.

2. Participantes con cualquier estado de salud inestable, definido como condiciones médicas recién diagnosticadas o síntomas de una condición médica que aún no se ha diagnosticado dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Solo participantes sanos y participantes con AR (es decir, no se aplica a los participantes de AD): Participantes con cualquier afección dermatológica diagnosticada dentro de los 180 días anteriores a la primera dosis del estudio.
4. Historia de anafilaxia.
5. Participantes con cualquier trastorno hematológico, endocrino, cardiovascular, hepático, renal, gastrointestinal y/o pulmonar clínicamente significativo (a juicio del investigador).
6. Estados patológicos no controlados, como asma, psoriasis o enfermedad inflamatoria intestinal, en los que los brotes se tratan comúnmente con corticosteroides orales o parenterales.

7. Participantes con cualquier condición predisponente que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento del estudio.

   Esto incluye una eGFR de detección <60 ml/min/1,73 m2 o cribado de transaminasas > 1,5 x LSN.

8. El participante había participado en cualquier ensayo de fármaco en investigación y tomó cualquier fármaco en investigación dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis del estudio.
9. El participante tuvo una donación de sangre de más de 250 ml dentro de los 60 días o 500 ml dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. El participante tiene abuso actual de drogas o alcohol según el juicio del investigador. Los participantes deben tener una prueba negativa de drogas y alcohol en la selección y el día 1.
11. Participantes que no son apropiados para participar en este estudio, a juicio del Investigador.
12. Participantes con cualquier historial o actual condición de salud mental inestable o cualquier historial de comportamiento suicida en la vida, según el criterio del investigador.
13. Participantes que tienen hipersensibilidad conocida al medicamento del estudio.
14. Participantes que estén embarazadas o amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el curso del tratamiento y los períodos de seguimiento.
15. Cualquier historial de malignidad de cualquier sistema de órganos (que no sea carcinoma de cuello uterino in situ o cánceres de piel no melanoma que hayan sido extirpados) dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio.
16. Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o durante el curso del estudio.
17. Historia actual activa conocida o reciente dentro de los 3 meses, que requiere tratamiento de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras.
18. Vacunado o expuesto a una vacuna viva o atenuada dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o se espera que se vacune o tenga exposición doméstica a estas vacunas durante el tratamiento o hasta la visita de seguimiento.
19. Antecedentes (episodio único) de herpes zoster diseminado o herpes simple diseminado, o un herpes zoster dermatomal localizado recurrente (más de un episodio).
20. Cualquier historial de coágulos sanguíneos o trastornos de la coagulación (p. Trombosis Venosa Profunda, Embolismo Pulmonar, Coagulopatía).
21. Cualquier trastorno de inmunodeficiencia conocido.

22. Infección por Mycobacterium tuberculosis (TB) de la siguiente manera:

    • Una prueba de TB QuantiFERON positiva dentro de las 12 semanas previas a la selección o durante la misma.
    • Cualquier imagen de tórax (p. radiografía, tomografía computarizada) tomadas en la selección o dentro de las 12 semanas anteriores a la selección con cambios que sugieran TB activa.
    • Ha sido tratado o está siendo tratado actualmente por infección de TB activa o latente.
    • Antecedentes de infección tuberculosa activa o latente no tratada o tratada inadecuadamente.

    Los participantes con una prueba de TB QuantiFERON indeterminada pueden repetir la prueba y, si se obtiene un resultado negativo, se puede continuar con la inscripción. Si la repetición vuelve a ser indeterminada, el participante será excluido.

23. Participantes que hayan dado positivo en las siguientes pruebas:

    • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
    • Virus de la hepatitis B (VHB): HBsAg o anti-HBc
    • Virus de la hepatitis C (VHC)

    Criterios de exclusión adicionales para la Fase Ib (Estudio 2-1, participantes AD):

24. Participantes con formas activas de afecciones dermatológicas como dermatitis de contacto, eccema seborreico, discoide, gravitacional, asteatótico y dishidrótico) u otras enfermedades inflamatorias de la piel que no sean EA, como psoriasis, infección viral, infección por hongos o infección bacteriana.
25. Participantes que inevitablemente se involucren en actividades que impliquen una exposición excesiva o prolongada a la luz solar.

26. Tratamiento con un agente biológico o un inhibidor de JAK en cualquier momento antes del inicio.

    Criterios de exclusión adicionales Fase Ib (Estudio 2-2, participantes RA):

27. Enfermedad autoinmune reumática distinta de la artritis reumatoide.
28. Clase funcional IV Clasificación del American College of Rheumatology (ACR).
29. Historial previo o actual de enfermedad inflamatoria de las articulaciones distinta de la artritis reumatoide (que incluye, entre otros, gota, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica, espondiloartritis axial, artritis reactiva, enfermedad del tejido conectivo superpuesto). Se permiten antecedentes de síndrome de Sjogren secundario.

30. Tratamiento con un agente biológico o un inhibidor de JAK en cualquier momento antes del inicio.

    Nota:

    Se permite el tratamiento con FARME tradicionales siempre que la dosis sea estable durante ≥3 meses antes de la línea de base.

    Corticosteroides orales (p. Prednisolona) si la dosis es ≤10 mg por día y se ha mantenido estable durante dos semanas antes de la línea de base.

    Se permiten los AINE y otros analgésicos de baja potencia si la dosis ha sido estable durante dos semanas antes de la línea de base. Se excluyen los analgésicos de alta potencia.

31. Corticosteroides intraarticulares o parenterales dentro de las 6 semanas anteriores al inicio.
32. Tratamiento previo con tocilizumab.
33. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa o activa.