MH004 Creme Tópico em Voluntários Adultos Saudáveis ​​e Participantes com Dermatite Atópica ou Artrite Reumatoide

Critério de inclusão:

Fase Ia e Ib:

1. Fase Ia: Adultos, com idade entre 18 e 45 anos, inclusive, no momento da triagem. Fase Ib: Adultos, com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da triagem.
2. Disposto e capaz de entender e assinar um formulário de consentimento informado e cumprir todos os aspectos do protocolo.

3. Participantes cujo índice de massa corporal (IMC) na triagem está dentro de uma faixa de ≥ 18,5 kg/m2 e <35 kg/m2.

   (IMC = Peso Corporal (kg) / [Altura (m) × Altura (m)])

4. Absteve-se de fumar ou usar produtos de tabaco 6 meses antes da administração do medicamento do estudo e durante toda a duração do estudo.
5. O histórico médico do participante não mostra nenhuma contraindicação aos inibidores de JAK.

6. Os participantes considerados de boa saúde pelo investigador com base nos resultados dos exames físicos (PEs), teste de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e todos os itens dos testes laboratoriais de rotina, incluindo bioquímica sérica, hematologia e urinálise, estão dentro da faixa normal , ou se estiverem fora da faixa normal, eles são considerados não clinicamente significativos conforme julgado pelo investigador. Os itens de avaliação da bioquímica sanguínea incluem albumina, proteína total, bilirrubina total, ALP, SGOT, SGPT, BUN, creatinina sérica, CK e perfil lipídico em jejum (colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos). Os itens de avaliação dos testes de hematologia incluem contagem de hemácias, leucócitos com contagens diferenciais, hemoglobina, hematócrito e contagem de plaquetas. Os itens de avaliação do exame de urina incluem pH, cor, aparência, gravidade, eritrócitos, leucócitos, glicose, proteínas, cetonas e nitritos.

   Para o teste de ECG, o QTcF deve ser ≤450 ms para mulheres ou homens, e o intervalo PR <120 ms e nenhuma evidência de bloqueio de ramo.

7. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e altamente eficaz desde o início da triagem do estudo até 6 meses após receber o último tratamento do produto experimental. Um método contraceptivo altamente eficaz é definido da seguinte forma:

   Métodos altamente eficazes com baixa dependência do usuário

   • Contracepção com hormônio progestágeno implantável associado à inibição da ovulação.
   • Dispositivo intra-uterino (DIU).
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU).
   • Oclusão tubária bilateral.
   • Parceiro vasectomizado (é um método contraceptivo altamente eficaz desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do WOCBP e a ausência de esperma tenha sido confirmada. Caso contrário, deve ser utilizado um método adicional de contracepção altamente eficaz. O ciclo da espermatogênese é de aproximadamente 90 dias.

   Métodos altamente eficazes que dependem do usuário (devem ser usados ​​em combinação com um preservativo masculino ou feminino)

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmica, injetável.
   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação: oral, injetável.
8. O WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo na triagem e no dia 1 e estar disposto a fazer testes de gravidez adicionais conforme necessário durante o estudo.
9. Os machos não devem doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

10. Os participantes são não fumantes atuais (e não fumaram nos 6 meses anteriores à linha de base) e não fumarão durante o estudo. O teste de triagem de cotinina deve ser negativo.

    Critérios adicionais de inclusão para a Fase Ib (Estudo 2-1, participantes do AD):

11. Participantes diagnosticados com dermatite atópica leve a moderada por ≥3 meses antes da triagem com base nos critérios de Hanifin e Rajka. DA leve a moderada é definida como BSA 2-20%; EASI 3-16; IGA 2 - 3 na triagem e na visita do dia 1.
12. Participantes com Área Alvo de Dermatite Atópica de aprox. 10 x 10 cm em qualquer parte do corpo que não seja o couro cabeludo, face, palmas das mãos, solas dos pés, nádegas ou virilha para aplicar o Medicamento do Estudo. A pontuação da Área-alvo da lesão precisa estar entre leve (2) e moderada (3) na Área de Eczema Afetada pela Doença e Índices de Gravidade (EASI) na triagem e no Dia 1.
13. O participante é capaz de aplicar o medicamento do estudo na área-alvo da lesão; ou se a lesão-alvo não for facilmente alcançada (ou seja, nas costas), tem alguém que esteja disposto e seja capaz de aplicar o medicamento do estudo conforme prescrito durante o período de tratamento.
14. Participantes que concordam em interromper todo o tratamento usado para sua DA, como anti-histamínicos tópicos, antimicrobianos tópicos, corticosteroides tópicos ou orais, imunomoduladores sistêmicos e tratamentos com luz, bem como banhos de água sanitária e evitar exposição solar prolongada durante o período do estudo para/em o(s) local(is) afetado(s) (exceto o medicamento anti-histamínico oral padrão levocetirizina e o medicamento de resgate prescrito pelo(s) investigador(es) do estudo). Os participantes que estão tomando anti-histamínicos orais precisam estar em uma dose estável por pelo menos 2 meses.

15. Os participantes são obrigados a parar de usar tratamentos tópicos proibidos por pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose do medicamento experimental (ou mais, se a meia-vida do tratamento exigir, de modo que 5 meias-vidas devem ter decorrido) e medicamentos de tratamento sistêmico proibidos por 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em investigação (ou mais se a meia-vida do tratamento exigir, então 5 meias-vidas devem ter decorrido).

    Critérios adicionais de inclusão para a Fase Ib (Estudo 2-2, participantes com AR):

16. Diagnosticado com artrite reumatóide (AR) antes da triagem que preenche a classificação ACR/EULAR de 2010 para AR.
17. Atividade leve a moderada da doença na triagem (DAS 28-PCR ≤ 4,5 e ≥ 2,6).
18. AR ativa em uma articulação-alvo da mão ou do punho na triagem e na linha de base, onde tanto o inchaço quanto a sensibilidade/dor estão presentes.

Critério de exclusão:

Fase Ia e Ib:

1. Participantes com condições no(s) local(is) de aplicação do medicamento em estudo que possam interferir na administração do medicamento em estudo, na avaliação da pele ou na reação ao medicamento em estudo.

   Por exemplo: presença de feridas abertas; diferenças óbvias na cor da pele entre os locais de aplicação/descoloração, como vitiligo; excesso de pelos; tecido sicatricial; tatuagem.

2. Participantes com qualquer estado de saúde instável, definido como tendo condições médicas recém-diagnosticadas ou sintomas de uma condição médica que ainda não foi diagnosticada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Apenas participantes saudáveis ​​e participantes com AR (ou seja, não se aplica a participantes AD): Participantes com qualquer condição dermatológica diagnosticada dentro de 180 dias antes da primeira dose do estudo.
4. História de anafilaxia.
5. Participantes com qualquer distúrbio hematológico, endócrino, cardiovascular, hepático, renal, gastrointestinal e/ou pulmonar clinicamente significativo (conforme julgado pelo Investigador).
6. Estados de doença não controlados, como asma, psoríase ou doença inflamatória intestinal, em que as crises são comumente tratadas com corticosteróides orais ou parenterais.

7. Participantes com qualquer condição predisponente que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo e excreção da medicação do estudo.

   Isso inclui uma triagem eGFR <60mL/min/1,73m2 ou triagem de transaminases > 1,5 x LSN.

8. O participante participou de qualquer teste de medicamento experimental e tomou qualquer medicamento experimental dentro de 60 dias antes da primeira dose do estudo.
9. O participante teve doação de sangue de mais de 250 mL em 60 dias ou 500 mL em 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. O participante tem abuso atual de drogas ou abuso de álcool de acordo com o julgamento do Investigador. Os participantes devem ter um teste de drogas e álcool negativo na triagem e no dia 1.
11. Participantes que são inadequados para participar deste estudo, conforme julgado pelo Investigador.
12. Participantes com qualquer histórico ou condição atual de saúde mental instável ou qualquer histórico de comportamento suicida ao longo da vida, de acordo com o julgamento do Investigador.
13. Participantes que tenham hipersensibilidade conhecida à medicação do estudo.
14. Participantes que estejam grávidas ou amamentando ou pretendam engravidar durante o tratamento e os períodos de acompanhamento.
15. Qualquer história de malignidade de qualquer sistema de órgão (exceto carcinoma cervical in situ ou câncer de pele não melanoma que tenha sido excisado) dentro de 5 anos antes da entrada no estudo.
16. Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 8 semanas antes da triagem ou durante o curso do estudo.
17. Atual ativo conhecido ou história recente dentro de 3 meses, exigindo tratamento de infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras.
18. Vacinado ou exposto a uma vacina viva ou atenuada nas 6 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou espera-se que seja vacinado ou tenha exposição domiciliar a essas vacinas durante o tratamento ou até a visita de acompanhamento.
19. Uma história (episódio único) de herpes zoster disseminado ou herpes simples disseminado, ou um herpes zoster dermatomal localizado recorrente (mais de um episódio de) herpes zoster.
20. Qualquer histórico de coágulos sanguíneos ou distúrbios de coagulação (p. Trombose Venosa Profunda, Embolia Pulmonar, Coagulopatia).
21. Qualquer distúrbio de imunodeficiência conhecido.

22. Infecção por Mycobacterium tuberculosis (TB) da seguinte forma:

    • Um teste QuantiFERON TB positivo nas 12 semanas anteriores à triagem ou durante a triagem.
    • Qualquer imagem do tórax (p. radiografia, TC) tiradas na triagem ou nas 12 semanas anteriores à triagem com alterações sugestivas de TB ativa.
    • Foi tratado ou está sendo tratado atualmente para infecção por tuberculose ativa ou latente.
    • Uma história de infecção latente ou ativa não tratada ou inadequadamente tratada.

    Os participantes com um teste QuantiFERON TB indeterminado podem repetir o teste e, se for obtido um resultado negativo, a inscrição pode prosseguir. Caso a repetição seja indeterminada novamente, o participante será excluído.

23. Participantes que testaram positivo para os seguintes testes:

    • Vírus da imunodeficiência humana (HIV)
    • Vírus da hepatite B (HBV): HBsAg ou anti-HBc
    • Vírus da Hepatite C (VHC)

    Critérios de exclusão adicionais para a Fase Ib (Estudo 2-1, participantes do AD):

24. Participantes com formas ativas de condições dermatológicas como dermatite de contato, eczema seborreico, discóide, gravitacional, asteatótico e disidrótico) ou outras doenças inflamatórias da pele que não sejam DA, como psoríase, infecção viral, infecção fúngica ou infecção bacteriana.
25. Participantes que são inevitáveis ​​de se envolver em atividades que envolvam exposição excessiva ou prolongada à luz solar.

26. Tratamento com um agente biológico ou inibidor de JAK a qualquer momento antes da linha de base.

    Critérios de exclusão adicionais Fase Ib (Estudo 2-2, participantes com AR):

27. Doença autoimune reumática diferente da artrite reumatóide.
28. Classe funcional IV Classificação do American College of Rheumatology (ACR).
29. História anterior ou atual de doença articular inflamatória que não seja artrite reumatóide (incluindo, entre outros, gota, lúpus eritematoso sistêmico, artrite psoriática, espondilartrite axial, artrite reativa, doença do tecido conjuntivo sobreposta). História de síndrome de Sjögren secundária é permitida.

30. Tratamento com um agente biológico ou inibidor de JAK a qualquer momento antes da linha de base.

    Observação:

    O tratamento com DMARDs tradicionais é permitido desde que a dose seja estável por ≥3 meses antes da linha de base.

    Corticosteróides orais (por ex. Prednisolona) são permitidos se a dose for ≤10mg por dia e estiver estável por duas semanas antes da linha de base.

    AINEs e outros analgésicos de baixa potência são permitidos se a dose estiver estável por duas semanas antes da linha de base. Analgésicos de alta potência são excluídos.

31. Corticosteróides intra-articulares ou parenterais dentro de 6 semanas antes da linha de base.
32. Tratamento prévio com tocilizumabe.
33. História ou imunodeficiência primária ou secundária atualmente ativa.