MH004 Topisk creme hos raske voksne frivillige og deltagere med atopisk dermatitis eller reumatoid arthritis

Inklusionskriterier:

Fase Ia og Ib:

1. Fase Ia: Voksne i alderen 18-45 år, inklusive, på tidspunktet for screening. Fase Ib: Voksne i alderen 18 - 70 år, inklusive, på tidspunktet for screening.
2. Villig og i stand til at forstå og underskrive en informeret samtykkeformular og overholde alle aspekter af protokollen.

3. Deltagere, hvis kropsmasseindeks (BMI) ved screening er inden for et interval på ≥ 18,5 kg/m2 og <35 kg/m2.

   (BMI = Kropsvægt (kg) / [Højde (m) × Højde (m)])

4. Har undladt at ryge eller bruge tobaksprodukter fra 6 måneder før administration af studiemedicin og i hele undersøgelsens varighed.
5. Deltagerens sygehistorie viser ingen kontraindikation for JAK-hæmmere.

6. Deltagere vurderet til at være ved godt helbred af investigator baseret på resultaterne af fysiske undersøgelser (PE'er), 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) test og alle punkter i rutine laboratorietests, inklusive serumbiokemi, hæmatologi og urinanalyse, er inden for normalområdet , eller hvis de ligger uden for normalområdet, anses de for ikke at være klinisk signifikante som vurderet af investigator. Vurderingspunkter for blodbiokemi omfatter albumin, totalprotein, total bilirubin, ALP, SGOT, SGPT, BUN, serumkreatinin, CK og fastende lipidprofil (totalkolesterol, LDL, HDL og triglycerider). Vurderingspunkter for hæmatologiske test omfatter RBC-tal, WBC med differentialtællinger, hæmoglobin, hæmatokrit og blodpladetal. Vurderingspunkter for urinanalyse omfatter pH, farve, udseende, tyngdekraft, erytrocyt, leukocyt, glucose, protein, ketoner og nitrit.

   Til EKG-testen skal QTcF være ≤450 msek for kvinder eller mænd, og PR-interval <120 msek og ingen tegn på bundtgrenblokering.

7. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og højeffektiv prævention fra begyndelsen af ​​undersøgelsens screening indtil 6 måneder efter at have modtaget den sidste behandling af forsøgsproduktet. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som følger:

   Meget effektive metoder, der har lav brugerafhængighed

   • Implanterbar hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning.
   • Intrauterin enhed (IUD).
   • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
   • Bilateral tubal okklusion.
   • Vasektomiseret partner (er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner i WOCBP, og fraværet af sæd er blevet bekræftet. Hvis ikke, bør en yderligere højeffektiv præventionsmetode anvendes. Spermatogenesecyklussen er cirka 90 dage.

   Meget effektive metoder, der er brugerafhængige (skal bruges i kombination med et mandligt eller kvindeligt kondom)

   • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal, injicerbar.
   • Hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar.
8. WOCBP skal have en negativ graviditetstest ved screening og dag 1 og være villig til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen.
9. Mænd må ikke donere sæd i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

10. Deltagerne er aktuelt ikke-rygere (og har ikke røget i de 6 måneder forud for baseline) og vil ikke ryge i løbet af undersøgelsen. Screening af kotinintest skal være negativ.

    Yderligere inklusionskriterier for fase Ib (undersøgelse 2-1, AD-deltagere):

11. Deltagere, der er diagnosticeret med mild til moderat atopisk dermatitis i ≥3 måneder før screening baseret på Hanifin- og Rajka-kriterierne. Mild til moderat AD er defineret som BSA 2-20%; EASI 3-16; IGA 2 - 3 ved både fremvisningen og dag 1 besøg.
12. Deltagere med et målområde for atopisk dermatitis på ca. 10 x 10 cm på enhver anden del af kroppen end hovedbunden, ansigtet, håndflader, fodsåler, balder eller lyske for at påføre undersøgelsesmidlet. Mållæsionsområde-scoren skal være mellem mild (2) til moderat (3) på det sygdomsramte eksemområde og sværhedsgradsindeks (EASI) ved screening og dag 1.
13. Deltageren er i stand til at anvende undersøgelseslægemidlet til mållæsionsområdet; eller hvis mållæsionen ikke er let at nå (dvs. på ryggen), har nogen, der er villig og i stand til at anvende undersøgelseslægemidlet som foreskrevet i behandlingsperioden.
14. Deltagere, der accepterer at afbryde al behandling, der anvendes til deres AD, såsom topiske antihistaminer, topiske antimikrobielle midler, topiske eller orale kortikosteroider, systemiske immunmodulerende midler og lysbehandlinger samt blegebade og undgå langvarig soleksponering i undersøgelsesperioden til/på det eller de berørte steder (undtagen standardmedicinen oral antihistamin levocetirizin og redningsmedicin ordineret af undersøgelsens efterforsker(e)). Deltagere, der tager orale antihistaminer, skal have en stabil dosis i mindst 2 måneder.

15. Deltagerne er forpligtet til at stoppe med at bruge forbudte topiske behandlinger i mindst 14 dage før den første forsøgsmedicinske dosisadministration (eller længere, hvis behandlingshalveringstiden kræver, at der skulle være gået 5 halveringstider) og forbudte systemisk behandlingslægemidler i 28 dage før indgivelse af første forsøgslægemiddeldosis (eller længere, hvis behandlingshalveringstiden kræver, så der burde være gået 5 halveringstider).

    Yderligere inklusionskriterier for fase Ib (undersøgelse 2-2, RA-deltagere):

16. Diagnosticeret med reumatoid arthritis (RA) før screening, som opfylder 2010 ACR/EULAR klassifikationen for RA.
17. Mild til moderat sygdomsaktivitet ved screening (DAS 28-CRP ≤ 4,5 og ≥ 2,6).
18. Aktiv RA i ét målled i enten hånd eller håndled ved screening og baseline, hvor både hævelse og ømhed/smerte er til stede.

Ekskluderingskriterier:

Fase Ia og Ib:

1. Deltagere med tilstande på studiets lægemiddelapplikationssted(er), der ville forstyrre undersøgelseslægemidlets administration, hudvurdering eller reaktion på undersøgelseslægemidlet.

   For eksempel: tilstedeværelse af åbne sår; tydelige forskelle i hudfarve mellem påføringssteder/misfarvning såsom vitiligo; overdreven hår; arvæv; tatovering.

2. Deltagere med enhver ustabil helbredsstatus, defineret som at have nydiagnosticerede medicinske tilstande eller symptomer på en medicinsk tilstand, der endnu ikke er diagnosticeret inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Kun raske deltagere og RA-deltagere (dvs. gælder ikke for AD-deltagere): Deltagere med enhver diagnosticeret dermatologisk tilstand inden for 180 dage før den første undersøgelsesdosis.
4. Historie om anafylaksi.
5. Deltagere med enhver klinisk signifikant (som vurderet af investigator) hæmatologisk, endokrin, kardiovaskulær, lever-, nyre-, gastrointestinal og/eller pulmonal lidelse.
6. Ukontrollerede sygdomstilstande, såsom astma, psoriasis eller inflammatorisk tarmsygdom, hvor opblussen almindeligvis behandles med orale eller parenterale kortikosteroider.

7. Deltagere med enhver prædisponerende tilstand, der kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af undersøgelsesmedicinen.

   Dette inkluderer en screening eGFR <60mL/min/1,73m2 eller screening af transaminaser > 1,5 x ULN.

8. Deltageren havde deltaget i ethvert afprøvningslægemiddelforsøg og tog et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 60 dage før den første undersøgelsesdosis.
9. Deltageren fik bloddonation på mere end 250 ml inden for 60 dage eller 500 ml inden for 90 dage før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
10. Deltageren har aktuelt stofmisbrug eller alkoholmisbrug i henhold til efterforskerens vurdering. Deltagerne skal have en negativ stof- og alkoholtest ved screening og dag 1.
11. Deltagere, der er upassende til at deltage i denne undersøgelse, som vurderet af investigator.
12. Deltagere med enhver historie med eller aktuel ustabil mental helbredstilstand eller enhver livslang historie med selvmordsadfærd, ifølge efterforskerens vurdering.
13. Deltagere, der har kendt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicinen.
14. Deltagere, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide i løbet af behandlings- og opfølgningsperioderne.
15. Enhver anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra cervikal carcinom in situ eller ikke-melanom hudkræft, der er blevet udskåret) inden for 5 år før studiestart.
16. Større operation (inklusive ledkirurgi) inden for 8 uger før screening eller i løbet af undersøgelsen.
17. Kendt aktiv nuværende eller nyere historie inden for 3 måneder, der kræver behandling af bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner.
18. Vaccineret eller udsat for en levende eller svækket vaccine inden for de 6 uger forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, eller forventes at blive vaccineret eller at have husstandseksponering for disse vacciner under behandlingen eller op til opfølgningsbesøget.
19. En historie (enkelt episode) med spredt herpes zoster eller dissemineret herpes simplex, eller en tilbagevendende (mere end én episode af) lokaliseret, dermatomal herpes zoster.
20. Enhver historie med blodpropper eller koagulationsforstyrrelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli, koagulopati).
21. Enhver kendt immundefekt lidelse.

22. Mycobacterium tuberculosis (TB) infektion som følger:

    • En positiv QuantiFERON TB-test inden for 12 uger før screening eller under screening.
    • Enhver brystbilleddannelse (f.eks. røntgen, CT) taget ved screening eller inden for de 12 uger før screening med ændringer, der tyder på aktiv TB.
    • Er blevet behandlet eller er i øjeblikket under behandling for aktiv eller latent TB-infektion.
    • En historie med enten ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet latent eller aktiv TB-infektion.

    Deltagere med en ubestemt QuantiFERON TB-test kan få testen gentaget, og hvis et negativt resultat opnås, kan tilmeldingen fortsætte. Hvis gentagelsen er ubestemt igen, vil deltageren blive udelukket.

23. Deltagere, der er blevet testet positive til følgende tests:

    • Humant immundefekt virus (HIV)
    • Hepatitis B-virus (HBV): HBsAg eller anti-HBc
    • Hepatitis C-virus (HCV)

    Yderligere eksklusionskriterier for fase Ib (undersøgelse 2-1, AD-deltagere):

24. Deltagere med aktive former for dermatologiske tilstande såsom kontakteksem, seborroisk, discoid, gravitationel, asteatotisk og dyshidrotisk eksem) eller andre inflammatoriske hudsygdomme, der ikke er AD, såsom psoriasis, virusinfektion, svampeinfektion eller bakterieinfektion.
25. Deltagere, der er uundgåelige for at deltage i aktiviteter, der involverer overdreven eller langvarig eksponering for sollys.

26. Behandling med et biologisk middel eller JAK-hæmmer på et hvilket som helst tidspunkt før baseline.

    Yderligere eksklusionskriterier Fase Ib (undersøgelse 2-2, RA-deltagere):

27. Andre reumatiske autoimmune sygdomme end leddegigt.
28. Funktionel klasse IV Klassifikation af American College of Rheumatology (ACR).
29. Tidligere eller nuværende inflammatorisk ledsygdom bortset fra leddegigt (herunder men ikke begrænset til gigt, systemisk lupus erythematosus, psoriasisarthritis, aksial spondylarthritis, reaktiv arthritis, overlappende bindevævssygdom). Anamnese med sekundært Sjögrens syndrom er tilladt.

30. Behandling med et biologisk middel eller JAK-hæmmer på et hvilket som helst tidspunkt før baseline.

    Bemærk:

    Behandling med traditionelle DMARDs er tilladt, forudsat at dosis er stabil i ≥3 måneder før baseline.

    Orale kortikosteroider (f. Prednisolon) er tilladt, hvis dosis er ≤10 mg pr. dag og har været stabil i to uger før baseline.

    NSAID'er og andre lav-potente analgetika er tilladt, hvis dosis har været stabil i to uger før baseline. Højpotente analgetika er udelukket.

31. Intraartikulære eller parenterale kortikosteroider inden for 6 uger før baseline.
32. Tidligere behandling med tocilizumab.
33. Anamnese med eller aktuelt aktiv primær eller sekundær immundefekt.