MH004 Topický krém u zdravých dospělých dobrovolníků a účastníků s atopickou dermatitidou nebo revmatoidní artritidou

Kritéria pro zařazení:

Fáze Ia a Ib:

1. Fáze Ia: Dospělí, věk 18 - 45 let včetně, v době screeningu. Fáze Ib: Dospělí, věk 18 - 70 let včetně, v době screeningu.
2. Ochotný a schopný porozumět a podepsat informovaný souhlas a dodržovat všechny aspekty protokolu.

3. Účastníci, jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) při screeningu je v rozmezí ≥ 18,5 kg/m2 a <35 kg/m2.

   (BMI = tělesná hmotnost (kg) / [výška (m) × výška (m)])

4. Zdržel se kouření nebo užívání tabákových výrobků 6 měsíců před podáním studovaného léku a po celou dobu trvání studie.
5. Anamnéza účastníka nevykazuje žádnou kontraindikaci inhibitorů JAK.

6. Účastníci, u kterých zkoušející usoudil, že jsou v dobrém zdravotním stavu na základě výsledků fyzikálních vyšetření (PE), 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a všech položek rutinních laboratorních testů, včetně biochemie séra, hematologie a analýzy moči, jsou v normálním rozmezí. nebo pokud jsou mimo normální rozmezí, nejsou podle posouzení zkoušejícího považovány za klinicky významné. Položky biochemie krve zahrnují albumin, celkový protein, celkový bilirubin, ALP, SGOT, SGPT, BUN, sérový kreatinin, CK a lipidový profil nalačno (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy). Položky hodnocení hematologických testů zahrnují počet červených krvinek, bílých krvinek s diferenciálními počty, hemoglobin, hematokrit a počet krevních destiček. Hodnotící položky analýzy moči zahrnují pH, barvu, vzhled, gravitaci, erytrocyty, leukocyty, glukózu, bílkoviny, ketony a dusitany.

   Pro EKG test musí být QTcF ≤ 450 ms pro ženy nebo muže a PR interval < 120 ms a žádný důkaz blokády raménka.

7. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a vysoce účinnou antikoncepci od začátku screeningu studie až do 6 měsíců po podání poslední léčby hodnoceným přípravkem. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována takto:

   Vysoce efektivní metody, které mají nízkou uživatelskou závislost

   • Implantovatelná hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace.
   • Nitroděložní tělísko (IUD).
   • Intrauterinní hormonální systém (IUS).
   • Oboustranná okluze vejcovodů.
   • Vasektomovaný partner (je vysoce účinná antikoncepční metoda za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem WOCBP a byla potvrzena absence spermií. Pokud ne, je třeba použít další vysoce účinnou metodu antikoncepce. Cyklus spermatogeneze je přibližně 90 dní.

   Vysoce účinné metody, které jsou závislé na uživateli (nutno použít v kombinaci s mužským nebo ženským kondomem)

   • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální, injekční.
   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční.
8. WOCBP musí mít negativní těhotenský test při screeningu a 1. den a musí být ochoten podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie.
9. Muži nesmí darovat spermie po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

10. Účastníci jsou v současnosti nekuřáci (a nekouřili 6 měsíců před výchozí hodnotou) a nebudou kouřit v průběhu studie. Screeningový kotininový test musí být negativní.

    Další kritéria pro zařazení do fáze Ib (studie 2-1, účastníci AD):

11. Účastníci, kterým byla diagnostikována mírná až středně závažná atopická dermatitida po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem na základě kritérií Hanifin a Rajka. Mírná až střední AD je definována jako BSA 2-20 %; EASI 3-16; IGA 2 - 3 při promítání i návštěvě 1. dne.
12. Účastníci s cílovou oblastí atopické dermatitidy cca. 10 x 10 cm na jakoukoli část těla kromě pokožky hlavy, obličeje, dlaní, plosek nohou, hýždí nebo třísel pro aplikaci studovaného léku. Skóre cílové oblasti lézí musí být mezi mírným (2) až středním (3) v oblasti ekzému postiženého onemocněním a indexech závažnosti (EASI) při screeningu a 1. den.
13. Účastník je schopen aplikovat studovaný lék na cílovou oblast lézí; nebo pokud není cílová léze snadno dosažitelná (tj. na zádech), má někoho, kdo je ochoten a schopen aplikovat studovaný lék tak, jak je předepsáno během období léčby.
14. Účastníci, kteří souhlasí s ukončením veškeré léčby používané pro jejich AD, jako jsou lokální antihistaminika, lokální antimikrobiální látky, topické nebo perorální kortikosteroidy, systémová imunomodulační činidla a světelná léčba, stejně jako bělicí koupele a vyhýbají se dlouhodobému pobytu na slunci během období studie pro/na postižené místo (místa) (kromě standardní medikace orálního antihistaminika levocetirizinu a záchranné medikace předepsané zkoušejícím(i) studie). Účastníci, kteří užívají perorální antihistaminika, musí být na stabilní dávce po dobu nejméně 2 měsíců.

15. Účastníci jsou povinni přestat používat zakázanou topickou léčbu po dobu nejméně 14 dnů před podáním první zkoumané dávky léku (nebo déle, pokud poločas léčby vyžaduje, takže by mělo uplynout 5 poločasů) a zakázané léky pro systémovou léčbu po dobu 28 dnů před podáním první podání zkoumané dávky léku (nebo delší, pokud to vyžaduje poločas léčby, takže by mělo uplynout 5 poločasů).

    Další kritéria pro zařazení do fáze Ib (studie 2-2, účastníci RA):

16. Před screeningem diagnostikováni revmatoidní artritidou (RA), kteří splňují klasifikaci RA 2010 ACR/EULAR.
17. Mírná až střední aktivita onemocnění při screeningu (DAS 28-CRP ≤ 4,5 a ≥ 2,6).
18. Aktivní RA v jednom cílovém kloubu buď ruky nebo zápěstí při screeningu a základní linii, kde je přítomen otok i citlivost/bolest.

Kritéria vyloučení:

Fáze Ia a Ib:

1. Účastníci s podmínkami v místě (místech) aplikace studovaného léčiva, které by interferovaly s podáváním studovaného léčiva, hodnocením kůže nebo reakcí na studované léčivo.

   Například: přítomnost otevřených vředů; zjevné rozdíly v barvě kůže mezi místy aplikace/změna barvy, jako je vitiligo; nadměrné ochlupení; jizvová tkáň; tetování.

2. Účastníci s jakýmkoli nestabilním zdravotním stavem, definovaným jako nově diagnostikovaný zdravotní stav nebo symptomy zdravotního stavu, který ještě není diagnostikován, během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
3. Pouze zdraví účastníci a účastníci RA (tj. nevztahuje se na účastníky AD): Účastníci s jakýmkoli diagnostikovaným dermatologickým onemocněním během 180 dnů před první studijní dávkou.
4. Anafylaxe v anamnéze.
5. Účastníci s jakoukoli klinicky významnou (podle posouzení zkoušejícího) hematologickou, endokrinní, kardiovaskulární, jaterní, renální, gastrointestinální a/nebo plicní poruchou.
6. Nekontrolované chorobné stavy, jako je astma, psoriáza nebo zánětlivé onemocnění střev, kde se vzplanutí běžně léčí orálními nebo parenterálními kortikosteroidy.

7. Účastníci s jakýmkoli predispozičním stavem, který by mohl interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem a vylučováním studovaného léku.

   To zahrnuje screening eGFR <60 ml/min/1,73 m2 nebo screening transamináz > 1,5 x ULN.

8. Účastník se účastnil jakéhokoli hodnoceného lékového testu a užil jakýkoli testovaný lék během 60 dnů před první studijní dávkou.
9. Účastník daroval krev více než 250 ml během 60 dnů nebo 500 ml během 90 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Podle úsudku vyšetřovatele je účastník v současné době zneužíván drog nebo alkoholu. Účastníci musí mít negativní test na drogy a alkohol při screeningu a 1. den.
11. Účastníci, kteří jsou nevhodní k účasti na této studii, jak posoudil zkoušející.
12. Účastníci s jakoukoli anamnézou nebo současným nestabilním duševním zdravotním stavem nebo jakoukoli celoživotní anamnézou sebevražedného chování, podle úsudku vyšetřovatele.
13. Účastníci, kteří mají známou přecitlivělost na studijní medikaci.
14. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět v průběhu léčby a následných období.
15. Jakákoli anamnéza malignity kteréhokoli orgánového systému (jiného než karcinom děložního čípku in situ nebo nemelanomový karcinom kůže, který byl vyříznut) během 5 let před vstupem do studie.
16. Velká operace (včetně operace kloubu) během 8 týdnů před screeningem nebo v průběhu studie.
17. Známá aktivní současná nebo nedávná anamnéza do 3 měsíců vyžadující léčbu bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí.
18. Očkován nebo vystaven živé nebo oslabené vakcíně během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku, nebo se očekává, že bude očkován nebo bude v domácnosti vystaven těmto vakcínám během léčby nebo až do následné návštěvy.
19. Anamnéza (jedna epizoda) diseminovaného herpes zoster nebo diseminovaného herpes simplex nebo rekurentní (více než jedna epizoda) lokalizovaného dermatomálního herpes zoster.
20. Jakákoli anamnéza krevních sraženin nebo poruch srážlivosti (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, koagulopatie).
21. Jakákoli známá porucha imunodeficience.

22. Infekce Mycobacterium tuberculosis (TB) takto:

    • Pozitivní test QuantiFERON TB během 12 týdnů před screeningem nebo během screeningu.
    • Jakékoli zobrazení hrudníku (např. rentgen, CT) pořízený při screeningu nebo během 12 týdnů před screeningem se změnami naznačujícími aktivní TBC.
    • Byl(a) léčena nebo je v současné době léčena pro aktivní nebo latentní infekci TBC.
    • Anamnéza buď neléčené nebo nedostatečně léčené latentní nebo aktivní infekce TBC.

    Účastníci s neurčitým testem QuantiFERON TB mohou test opakovat a pokud je výsledek negativní, může se pokračovat v zápisu. Pokud je opakování opět neurčité, bude účastník vyloučen.

23. Účastníci, kteří byli pozitivně testováni v následujících testech:

    • Virus lidské imunodeficience (HIV)
    • Virus hepatitidy B (HBV): HBsAg nebo anti-HBc
    • Virus hepatitidy C (HCV)

    Další kritéria vyloučení pro fázi Ib (studie 2-1, účastníci AD):

24. Účastníci s aktivními formami dermatologických stavů, jako je kontaktní dermatitida, seboroický, diskoidní, gravitační, asteatotický a dyshidrotický ekzém) nebo jinými zánětlivými kožními onemocněními, která nejsou AD, jako je lupénka, virová infekce, plísňová infekce nebo bakteriální infekce.
25. Účastníci, kteří se nevyhnutelně zapojují do činností zahrnujících nadměrné nebo dlouhodobé vystavení slunečnímu záření.

26. Léčba biologickým činidlem nebo inhibitorem JAK kdykoli před výchozí hodnotou.

    Další vylučovací kritéria Fáze Ib (studie 2-2, účastníci RA):

27. Revmatické autoimunitní onemocnění jiné než revmatoidní artritida.
28. Funkční třída IV Klasifikace American College of Rheumatology (ACR).
29. Předchozí nebo současné zánětlivé onemocnění kloubů jiné než revmatoidní artritida (včetně, ale bez omezení na ně, dny, systémový lupus erythematodes, psoriatická artritida, axiální spondylartritida, reaktivní artritida, překrývající se onemocnění pojivové tkáně). Anamnéza sekundárního Sjogrenova syndromu je povolena.

30. Léčba biologickým činidlem nebo inhibitorem JAK kdykoli před výchozí hodnotou.

    Poznámka:

    Léčba tradičními DMARD je povolena za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu ≥ 3 měsíců před výchozí hodnotou.

    Perorální kortikosteroidy (např. Prednisolon) jsou povoleny, pokud je dávka ≤ 10 mg denně a je stabilní po dobu dvou týdnů před výchozí hodnotou.

    NSAID a jiná nízkoúčinná analgetika jsou povolena, pokud byla dávka stabilní dva týdny před výchozí hodnotou. Vysoce účinná analgetika jsou vyloučena.

31. Intraartikulární nebo parenterální kortikosteroidy během 6 týdnů před výchozí hodnotou.
32. Předchozí léčba tocilizumabem.
33. Primární nebo sekundární imunodeficience v anamnéze nebo v současnosti aktivní.