Крем для местного применения MH004 у здоровых взрослых добровольцев и участников с атопическим дерматитом или ревматоидным артритом

Критерии включения:

Фаза Ia и Ib:

1. Фаза Ia: Взрослые в возрасте от 18 до 45 лет включительно на момент скрининга. Фаза Ib: взрослые в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент скрининга.
2. Желание и способность понять и подписать форму информированного согласия и соблюдать все аспекты протокола.

3. Участники, чей индекс массы тела (ИМТ) при скрининге находится в диапазоне от ≥ 18,5 кг/м2 до <35 кг/м2.

   (ИМТ = масса тела (кг) / [рост (м) × рост (м)])

4. Воздерживался от курения или употребления табачных изделий за 6 месяцев до приема исследуемого препарата и в течение всего периода исследования.
5. История болезни участника не показывает противопоказаний к ингибиторам JAK.

6. Состояние здоровья участников оценивается исследователем как хорошее на основании результатов физического осмотра (PE), электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и всех показателей обычных лабораторных анализов, включая биохимию сыворотки, гематологию и анализ мочи, которые находятся в пределах нормы. , или если они выходят за пределы нормального диапазона, они считаются клинически незначимыми по оценке исследователя. Элементы оценки биохимии крови включают альбумин, общий белок, общий билирубин, ALP, SGOT, SGPT, BUN, креатинин сыворотки, CK и профиль липидов натощак (общий холестерин, LDL, HDL и триглицериды). Элементы оценки гематологических тестов включают количество эритроцитов, количество лейкоцитов с дифференциальным подсчетом, гемоглобин, гематокрит и количество тромбоцитов. Элементы оценки анализа мочи включают pH, цвет, внешний вид, плотность, эритроциты, лейкоциты, глюкозу, белок, кетоны и нитриты.

   Для теста ЭКГ QTcF должен быть ≤450 мс для женщин или мужчин, а интервал PR <120 мс и отсутствие признаков блокады ножек пучка Гиса.

7. Готовность мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом соблюдать обычные и высокоэффективные противозачаточные средства с начала скрининга исследования и до 6 месяцев после получения последнего лечения исследуемым продуктом. Высокоэффективный метод контрацепции определяется следующим образом:

   Высокоэффективные методы с низкой зависимостью от пользователя

   • Имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции.
   • Внутриматочная спираль (ВМС).
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС).
   • Двусторонняя трубная окклюзия.
   • Вазэктомия партнера (является высокоэффективным методом контрацепции при условии, что партнер является единственным половым партнером WOCBP и подтверждено отсутствие сперматозоидов. В противном случае следует использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции. Цикл сперматогенеза составляет примерно 90 дней.

   Высокоэффективные методы, зависящие от пользователя (должны использоваться в сочетании с мужским или женским презервативом)

   • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции: пероральная, интравагинальная, трансдермальная, инъекционная.
   • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: пероральная, инъекционная.
8. WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и в первый день и быть готовым пройти дополнительные тесты на беременность по мере необходимости на протяжении всего исследования.
9. Мужчины не должны сдавать сперму в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

10. Участники в настоящее время не курят (и не курили в течение 6 месяцев до исходного уровня) и не будут курить на протяжении всего исследования. Скрининговый тест на котинин должен быть отрицательным.

    Дополнительные критерии включения для фазы Ib (исследование 2-1, участники AD):

11. Участники, у которых диагностирован атопический дерматит от легкой до умеренной степени в течение ≥3 месяцев до скрининга на основании критериев Ханифина и Райка. АтД легкой и средней степени тяжести определяется как BSA 2-20%; ЕАСИ 3-16; IGA 2–3 как при скрининге, так и при посещении в первый день.
12. Участники с целевой областью атопического дерматита прибл. 10 х 10 см на любой части тела, кроме кожи головы, лица, ладоней, подошв ног, ягодиц или паха, для нанесения исследуемого препарата. Оценка целевой области поражения должна быть от легкой (2) до умеренной (3) в области пораженной болезнью области экземы и индексах тяжести (EASI) при скрининге и в день 1.
13. Участник может нанести исследуемый препарат на целевую область поражения; или если до целевого поражения трудно добраться (например, на спине), есть кто-то, кто хочет и может применять исследуемый препарат в соответствии с предписаниями в течение периода лечения.
14. Участники, которые соглашаются прекратить все виды лечения, используемые для лечения БА, такие как местные антигистаминные препараты, местные противомикробные препараты, местные или пероральные кортикостероиды, системные иммуномодулирующие средства и световые процедуры, а также отбеливающие ванны, и избегать длительного пребывания на солнце в течение периода исследования для/на пораженного участка (ов) (за исключением стандартного перорального антигистаминного препарата левоцетиризина и препарата неотложной помощи, назначенного исследователем (исследователями) исследования). Участники, принимающие пероральные антигистаминные препараты, должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 2 месяцев.

15. Участники должны прекратить использование запрещенных препаратов для местного лечения как минимум за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (или дольше, если период полувыведения требует, чтобы прошло 5 периодов полувыведения), а также запрещенные препараты для системного лечения за 28 дней до введения дозы. введение первой исследуемой дозы препарата (или дольше, если этого требует период полувыведения, поэтому должно пройти 5 периодов полувыведения).

    Дополнительные критерии включения для фазы Ib (исследование 2-2, участники RA):

16. У которых до скрининга диагностирован ревматоидный артрит (РА), которые соответствуют классификации РА ACR/EULAR 2010 года.
17. Активность заболевания от легкой до умеренной при скрининге (DAS 28-CRP ≤ 4,5 и ≥ 2,6).
18. Активный ревматоидный артрит в одном целевом суставе любой руки или запястья при скрининге и исходном уровне, где присутствует как отек, так и болезненность/боль.

Критерий исключения:

Фаза Ia и Ib:

1. Участники с состояниями в местах нанесения исследуемого препарата, которые могут помешать введению исследуемого препарата, оценке состояния кожи или реакции на исследуемый препарат.

   Например: наличие открытых язв; очевидные различия в цвете кожи между местами нанесения/обесцвечивание, такое как витилиго; чрезмерное оволосение; рубцовая ткань; тату.

2. Участники с любым нестабильным состоянием здоровья, определяемым как имеющие недавно диагностированные заболевания или симптомы заболевания, которые еще не диагностированы в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
3. Только здоровые участники и участники RA (т.е. не относится к участникам AD): участники с любым диагностированным дерматологическим заболеванием в течение 180 дней до первой дозы исследования.
4. История анафилаксии.
5. Участники с любым клинически значимым (по мнению исследователя) гематологическим, эндокринным, сердечно-сосудистым, печеночным, почечным, желудочно-кишечным и/или легочным заболеванием.
6. Неконтролируемые болезненные состояния, такие как астма, псориаз или воспалительное заболевание кишечника, при которых обострения обычно лечат пероральными или парентеральными кортикостероидами.

7. Участники с любым предрасполагающим состоянием, которое может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение исследуемого препарата.

   Это включает скрининг рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2. или скрининг трансаминаз > 1,5 x ULN.

8. Участник участвовал в любом испытании исследуемого препарата и принимал любой исследуемый препарат в течение 60 дней до первой исследуемой дозы.
9. Участник сдал более 250 мл крови в течение 60 дней или 500 мл в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. По мнению следователя, участник в настоящее время злоупотребляет наркотиками или алкоголем. Участники должны иметь отрицательный тест на наркотики и алкоголь при скрининге и в первый день.
11. Участники, которые не подходят для участия в этом исследовании, по мнению исследователя.
12. Участники с любым анамнезом или текущим нестабильным состоянием психического здоровья или любой историей суицидального поведения в течение жизни, согласно заключению следователя.
13. Участники с известной гиперчувствительностью к исследуемому препарату.
14. Участники, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть в течение периода лечения и последующего наблюдения.
15. Любая история злокачественных новообразований любой системы органов (кроме карциномы шейки матки in situ или немеланомного рака кожи, которые были вырезаны) в течение 5 лет до включения в исследование.
16. Крупная хирургия (включая операции на суставах) в течение 8 недель до скрининга или в ходе исследования.
17. Известное активное течение или недавний анамнез в течение 3 месяцев, требующий лечения бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций.
18. Вакцинированы или подвергнуты воздействию живой или аттенуированной вакцины в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, или ожидается, что они будут вакцинированы или подверглись домашнему воздействию этих вакцин во время лечения или до последующего визита.
19. История (один эпизод) диссеминированного опоясывающего герпеса или диссеминированного простого герпеса, или рецидивирующий (более одного эпизода) локализованный дерматомный опоясывающий герпес.
20. Наличие в анамнезе каких-либо тромбов или нарушений свертываемости крови (например, Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, коагулопатия).
21. Любое известное иммунодефицитное заболевание.

22. Заражение микобактериями туберкулеза (ТБ) происходит следующим образом:

    • Положительный тест QuantiFERON TB в течение 12 недель до скрининга или во время скрининга.
    • Любая визуализация органов грудной клетки (например, рентген, КТ), сделанные во время скрининга или в течение 12 недель до скрининга, с изменениями, свидетельствующими об активном туберкулезе.
    • Лечились или лечатся в настоящее время от активной или латентной туберкулезной инфекции.
    • Наличие в анамнезе нелеченой или неадекватно леченной латентной или активной туберкулезной инфекции.

    Участникам с неопределенным результатом теста QuantiFERON TB можно повторить тест, и если получен отрицательный результат, регистрация может быть продолжена. Если повторение снова будет неопределенным, участник будет исключен.

23. Участники, которые дали положительный результат на следующие тесты:

    • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
    • Вирус гепатита В (HBV): HBsAg или анти-HBc
    • Вирус гепатита С (ВГС)

    Дополнительные критерии исключения для фазы Ib (исследование 2-1, участники AD):

24. Участники с активными формами дерматологических состояний, таких как контактный дерматит, себорейная, дискоидная, гравитационная, астеатотическая и дисгидротическая экзема) или другими воспалительными заболеваниями кожи, не относящимися к АД, такими как псориаз, вирусная инфекция, грибковая инфекция или бактериальная инфекция.
25. Участники, которые неизбежно участвуют в деятельности, связанной с чрезмерным или длительным воздействием солнечного света.

26. Лечение биологическим агентом или ингибитором JAK в любое время до исходного уровня.

    Дополнительные критерии исключения Фаза Ib (Исследование 2-2, участники РА):

27. Ревматическое аутоиммунное заболевание, отличное от ревматоидного артрита.
28. Функциональный класс IV по классификации Американского колледжа ревматологов (ACR).
29. Наличие в анамнезе или текущего воспалительного заболевания суставов, кроме ревматоидного артрита (включая, помимо прочего, подагру, системную красную волчанку, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, реактивный артрит, перекрывающееся заболевание соединительной ткани). Допускается вторичный синдром Шегрена в анамнезе.

30. Лечение биологическим агентом или ингибитором JAK в любое время до исходного уровня.

    Примечание:

    Лечение традиционными БПВП разрешено при условии, что доза остается стабильной в течение ≥3 месяцев до исходного уровня.

    Пероральные кортикостероиды (например, Преднизолон) разрешены, если доза составляет ≤10 мг в день и остается стабильной в течение двух недель до исходного уровня.

    НПВП и другие слабодействующие анальгетики разрешены, если доза была стабильной в течение двух недель до исходного уровня. Исключаются сильнодействующие анальгетики.

31. Внутрисуставные или парентеральные кортикостероиды в течение 6 недель до исходного уровня.
32. Предшествующее лечение тоцилизумабом.
33. История или текущий активный первичный или вторичный иммунодефицит.