MH004 Crema topica in volontari adulti sani e partecipanti con dermatite atopica o artrite reumatoide

Criterio di inclusione:

Fase Ia e Ib:

1. Fase Ia: Adulti, età compresa tra 18 e 45 anni inclusi, al momento dello screening. Fase Ib: Adulti, età compresa tra 18 e 70 anni inclusi, al momento dello screening.
2. Disponibilità e capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato e di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

3. - Partecipanti il ​​cui indice di massa corporea (BMI) allo screening è compreso tra ≥ 18,5 kg/m2 e <35 kg/m2.

   (BMI = Peso corporeo (kg) / [Altezza (m) × Altezza (m)])

4. Si è astenuto dal fumare o dall'uso di prodotti del tabacco da 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio e per l'intera durata dello studio.
5. L'anamnesi del partecipante non mostra alcuna controindicazione agli inibitori JAK.

6. I partecipanti giudicati in buona salute dallo sperimentatore sulla base dei risultati degli esami fisici (PE), del test dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e di tutti gli elementi dei test di laboratorio di routine, tra cui biochimica sierica, ematologia e analisi delle urine, rientrano nell'intervallo normale , o se al di fuori del range normale sono ritenuti non clinicamente significativi secondo il giudizio dello sperimentatore. Gli elementi di valutazione della biochimica del sangue includono albumina, proteine ​​totali, bilirubina totale, ALP, SGOT, SGPT, BUN, creatinina sierica, CK e profilo lipidico a digiuno (colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi). Gli elementi di valutazione dei test ematologici includono conta dei globuli rossi, globuli bianchi con conta differenziale, emoglobina, ematocrito e conta piastrinica. Gli elementi di valutazione dell'analisi delle urine includono pH, colore, aspetto, gravità, eritrociti, leucociti, glucosio, proteine, chetoni e nitriti.

   Per il test ECG, il QTcF deve essere ≤450 msec per femmine o maschi, e l'intervallo PR <120 msec e nessuna evidenza di blocco di branca.

7. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare il controllo delle nascite convenzionale e altamente efficace dall'inizio dello screening dello studio fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento del prodotto sperimentale. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come segue:

   Metodi altamente efficaci che hanno una bassa dipendenza dall'utente

   • Contraccezione ormonale impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione.
   • Dispositivo intrauterino (IUD).
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS).
   • Occlusione tubarica bilaterale.
   • Partner vasectomizzato (è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del WOCBP e l'assenza di sperma sia stata confermata. In caso contrario, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace. Il ciclo di spermatogenesi è di circa 90 giorni.

   Metodi altamente efficaci che dipendono dall'utente (devono essere usati in combinazione con un preservativo maschile o femminile)

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermica, iniettabile.
   • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile.
8. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 ed essere disposto a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio.
9. I maschi non devono donare sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

10. I partecipanti sono attualmente non fumatori (e non hanno fumato nei 6 mesi precedenti al basale) e non fumeranno per tutto il corso dello studio. Il test di screening per la cotinina deve essere negativo.

    Ulteriori criteri di inclusione per la fase Ib (studio 2-1, partecipanti AD):

11. - Partecipanti a cui è stata diagnosticata dermatite atopica da lieve a moderata per ≥3 mesi prima dello screening in base ai criteri Hanifin e Rajka. L'AD da lieve a moderato è definito come BSA 2-20%; EASI 3-16; IGA 2 - 3 sia alla proiezione che alla visita del giorno 1.
12. Partecipanti con un'area target di dermatite atopica di ca. 10 x 10 cm su qualsiasi parte del corpo diversa da cuoio capelluto, viso, palmi delle mani, piante dei piedi, glutei o inguine per applicare il farmaco in studio. Il punteggio dell'area della lesione target deve essere compreso tra lieve (2) e moderato (3) nell'area dell'eczema affetto da malattia e negli indici di gravità (EASI) allo screening e al giorno 1.
13. Il partecipante è in grado di applicare il farmaco in studio all'area della lesione target; o se la lesione target non è facilmente raggiungibile (ad es. sulla schiena), ha qualcuno disposto e in grado di applicare il farmaco in studio come prescritto durante il periodo di trattamento.
14. - Partecipanti che accettano di interrompere tutti i trattamenti utilizzati per il loro AD, come antistaminici topici, antimicrobici topici, corticosteroidi topici o orali, agenti immunomodulanti sistemici e trattamenti leggeri, nonché bagni di candeggina ed evitare l'esposizione prolungata al sole durante il periodo di studio per / su il/i sito/i interessato/i (ad eccezione del farmaco standard antistaminico orale levocetirizina e del farmaco di salvataggio prescritto dallo/dagli sperimentatore/i dello studio). I partecipanti che assumono antistaminici orali devono assumere una dose stabile per almeno 2 mesi.

15. I partecipanti sono tenuti a interrompere l'uso di trattamenti topici proibiti per almeno 14 giorni prima della prima somministrazione della dose sperimentale del farmaco (o più a lungo se l'emivita del trattamento richiede che siano trascorse 5 emivite) e i farmaci del trattamento sistemico proibiti per 28 giorni prima della prima somministrazione della dose sperimentale del farmaco (o più a lungo se l'emivita del trattamento lo richiede, quindi devono essere trascorse 5 emivite).

    Ulteriori criteri di inclusione per la Fase Ib (Studio 2-2, partecipanti RA):

16. Diagnosi di artrite reumatoide (AR) prima dello screening che soddisfano la classificazione ACR/EULAR 2010 per l'AR.
17. Attività della malattia da lieve a moderata allo screening (DAS 28-CRP ≤ 4,5 e ≥ 2,6).
18. RA attiva in un'articolazione bersaglio della mano o del polso allo screening e al basale in cui sono presenti sia gonfiore che dolorabilità/dolore.

Criteri di esclusione:

Fase Ia e Ib:

1. - Partecipanti con condizioni nel/i sito/i di applicazione del farmaco in studio che interferirebbero con la somministrazione del farmaco in studio, la valutazione della pelle o la reazione al farmaco in studio.

   Ad esempio: presenza di ferite aperte; evidenti differenze nel colore della pelle tra i siti di applicazione/scolorimento come la vitiligine; capelli eccessivi; tessuto cicatriziale; tatuaggio.

2. - Partecipanti con qualsiasi stato di salute instabile, definito come con condizioni mediche di nuova diagnosi o sintomi di una condizione medica che non è stata ancora diagnosticata entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Solo partecipanti sani e partecipanti RA (ad es. non si applica ai partecipanti AD): Partecipanti con qualsiasi condizione dermatologica diagnosticata entro 180 giorni prima della prima dose dello studio.
4. Storia di anafilassi.
5. - Partecipanti con qualsiasi disturbo ematologico, endocrino, cardiovascolare, epatico, renale, gastrointestinale e/o polmonare clinicamente significativo (a giudizio dello sperimentatore).
6. Stati patologici incontrollati, come asma, psoriasi o malattie infiammatorie intestinali in cui le riacutizzazioni sono comunemente trattate con corticosteroidi orali o parenterali.

7. - Partecipanti con qualsiasi condizione predisponente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco in studio.

   Ciò include uno screening eGFR <60 ml/min/1,73 m2 o screening delle transaminasi > 1,5 x ULN.

8. - Il partecipante ha partecipato a qualsiasi sperimentazione farmacologica sperimentale e ha assunto qualsiasi farmaco sperimentale entro 60 giorni prima della prima dose dello studio.
9. - Il partecipante ha ricevuto una donazione di sangue superiore a 250 ml entro 60 giorni o 500 ml entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Il partecipante ha attualmente abuso di droghe o abuso di alcol secondo il giudizio dell'investigatore. I partecipanti devono sottoporsi a un test antidroga e alcol negativo allo screening e al giorno 1.
11. - Partecipanti che non sono idonei a partecipare a questo studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. - Partecipanti con qualsiasi storia o attuale condizione di salute mentale instabile o qualsiasi storia di comportamento suicidario, secondo il giudizio dell'investigatore.
13. - Partecipanti che hanno conosciuto ipersensibilità al farmaco in studio.
14. - Partecipanti in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante il trattamento e i periodi di follow-up.
15. - Qualsiasi storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma cervicale in situ o tumori della pelle non melanoma che sono stati asportati) entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
16. Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dello screening o durante il corso dello studio.
17. Storia attiva corrente o recente nota entro 3 mesi, che richiede il trattamento di infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo.
18. - Vaccinato o esposto a un vaccino vivo o attenuato nelle 6 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio, o si prevede che sarà vaccinato o che avrà un'esposizione domestica a questi vaccini durante il trattamento o fino alla visita di follow-up.
19. Una storia (singolo episodio) di herpes zoster disseminato o herpes simplex disseminato, o un ricorrente (più di un episodio di) herpes zoster dermatomerico localizzato.
20. Qualsiasi storia di eventuali coaguli di sangue o disturbi della coagulazione (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, coagulopatia).
21. Qualsiasi disturbo da immunodeficienza noto.

22. Infezione da Mycobacterium tuberculosis (TB) come segue:

    • Un test QuantiFERON TB positivo nelle 12 settimane precedenti lo screening o durante lo screening.
    • Qualsiasi imaging del torace (ad es. radiografia, TC) eseguita durante lo screening o nelle 12 settimane precedenti lo screening con alterazioni indicative di tubercolosi attiva.
    • È stato trattato o è attualmente in trattamento per infezione tubercolare attiva o latente.
    • Una storia di infezione tubercolare latente o attiva non trattata o trattata in modo inadeguato.

    I partecipanti con un test QuantiFERON TB indeterminato possono ripetere il test e se si ottiene un risultato negativo, l'iscrizione può procedere. Se la ripetizione è nuovamente indeterminata, il partecipante sarà escluso.

23. Partecipanti che sono risultati positivi ai seguenti test:

    • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
    • Virus dell'epatite B (HBV): HBsAg o anti-HBc
    • Virus dell'epatite C (HCV)

    Ulteriori criteri di esclusione per la Fase Ib (Studio 2-1, partecipanti AD):

24. Partecipanti con forme attive di condizioni dermatologiche come dermatite da contatto, eczema seborroico, discoide, gravitazionale, asteatotico e disidrotico) o altre malattie infiammatorie della pelle che non sono AD, come psoriasi, infezione virale, infezione fungina o infezione batterica.
25. Partecipanti che sono inevitabili a impegnarsi in attività che comportano un'esposizione eccessiva o prolungata alla luce solare.

26. Trattamento con un agente biologico o un inibitore JAK in qualsiasi momento prima del basale.

    Ulteriori criteri di esclusione Fase Ib (Studio 2-2, partecipanti RA):

27. Malattia reumatica autoimmune diversa dall'artrite reumatoide.
28. Classe funzionale IV Classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR).
29. Storia precedente o attuale di malattia articolare infiammatoria diversa dall'artrite reumatoide (inclusi ma non limitati a gotta, lupus eritematoso sistemico, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, artrite reattiva, sovrapposizione di malattia del tessuto connettivo). È ammessa la storia della sindrome di Sjogren secondaria.

30. Trattamento con un agente biologico o un inibitore JAK in qualsiasi momento prima del basale.

    Nota:

    Il trattamento con DMARD tradizionali è consentito a condizione che la dose sia stabile per ≥3 mesi prima del basale.

    Corticosteroidi orali (ad es. Prednisolone) sono consentiti se la dose è ≤10 mg al giorno ed è rimasta stabile per due settimane prima del basale.

    I FANS e altri analgesici a bassa potenza sono consentiti se la dose è rimasta stabile per due settimane prima del basale. Gli analgesici ad alta potenza sono esclusi.

31. Corticosteroidi intraarticolari o parenterali entro 6 settimane prima del basale.
32. Precedente trattamento con tocilizumab.
33. Anamnesi di immunodeficienza primaria o secondaria attualmente attiva.