DEXamethason VROEGE toediening bij gehospitaliseerde patiënten met Covid-19-pneumonie (EARLYDEXCoV2)

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) kan leiden tot acute respiratory distress syndrome (ARDS), ernstige hypoxische ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. Er is gemeld dat het mechanisme van COVID-19 verband houdt met cytokinestormen en daaropvolgende immunogene schade, met name longschade. Dexamethason, met immunomodulerende eigenschappen, vermindert de mortaliteit bij ernstig zieke patiënten met COVID-19. De voordelen bij patiënten zonder hypoxie blijven echter onbekend. We veronderstellen dat vroege toediening van dexamethason bij volwassen ziekenhuispatiënten met COVID-19-pneumonie zonder hypoxie bij opname, maar risicofactoren voor het ontwikkelen van ARDS, ernstig acuut ademhalingsfalen en overlijden kunnen voorkomen.

De onderzoekers ontwierpen een multicenter prospectieve fase 3 gerandomiseerde en gecontroleerde studie met parallelle groepen. Het is de bedoeling om 126 gehospitaliseerde volwassen patiënten met COVID-19-pneumonie te rekruteren zonder hypoxie bij opname, maar met een hoog risico op het ontwikkelen van ARDS, die worden opgenomen op de eerste hulp of op afdelingen voor interne geneeskunde. Eén ingeschreven, de deelnemers zullen worden gerandomiseerd om orale of intraveneuze dexamethason-base te krijgen in een dosis van 6 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen of standaardzorg na inschrijving. Het primaire resultaat is de ontwikkeling van matig-ernstige ARDS bij patiënten met COVID-19-pneumonie zonder hypoxie bij opname, maar met een hoog risico op ziekteprogressie. Op basis van de criteria van Berlijn wordt matige ARDS gedefinieerd door een PaO2/FiO2-verhouding >100 mmHg en ≤200 mmHg. Volgens The American College of Chest Physicians hebben patiënten met een PaO2/FiO2-verhouding van ongeveer 200 mmHg aanvullende zuurstof nodig in een neuscanule van 3 l/min (FiO2 0,30) voor een SpO2 van 91-92%. Veiligheidsgegevens worden verstrekt. De secundaire eindpunten zijn: sterfte door alle oorzaken gedurende 28 dagen na randomisatie, overplaatsing van de Intensive Care Unit (ICU) of Intermediate Respiratory Care Unit (IRCU) gedurende 28 dagen na randomisatie, klinische status van de patiënt met behulp van de ordinale schaal van de WHO, SOFA bij opname, en 4 en 7 dagen na randomisatie, opnameduur in het ziekenhuis, respiratoire ondersteuning bij ontslag uit het ziekenhuis en heropnamepercentage ongeacht de oorzaak gedurende 3 maanden na randomisatie.

Deze proef wordt als veilig beschouwd. Ten eerste wordt dexamethason al tientallen jaren veel gebruikt in de klinische praktijk, en ten tweede werden patiënten met een groter potentieel risico op bijwerkingen uitgesloten op basis van de uitsluitingscriteria. Ongewenste voorvallen (AE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) moeten echter worden geobserveerd en gevolgd in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken die zijn uitgegeven door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).AE en SAE worden gedurende 7 dagen vanaf de inschrijving geregistreerd. . Beide kunnen voorkomen tijdens de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek en hoeven geen causaal verband te hebben met de behandeling. Onderzoekers zullen de relatie tussen de gebeurtenissen en de interventie evalueren en rapporteren aan de ethische commissie en de data- en veiligheidsmonitoringraad. Voordelen en mogelijke risico's worden beschreven in het document met geïnformeerde toestemming. Patiënten zullen worden geïnformeerd over het doel, de interventies, de voordelen en de mogelijke risico's van het onderzoek.

Basisgegevens inclusief demografische kenmerken, toegewezen groep, Sequential Organs Failure Assessment (SOFA)-score, de klinische status van de patiënt met behulp van de ordinale schaal van de WHO, SpO2, partiële druk van arteriële zuurstof/fractie van ingeademde zuurstof (PaO2/FiO2) ratio berekend op basis van SpO2/FiO2, routinematige bloedtesten, radiografie van de borstkas en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden op de eerste dag verzameld. Algemene vitale functies, veranderingen in de SOFA-score, veranderingen in de ordinale schaal van de WHO, SpO2, ademhalingsfrequentie, PaO2/FiO2-ratio, ademhalingsondersteuning, thoraxradiografie, gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, monitoring van bijwerkingen zal worden verzameld op de eerste dag, vierde , zevende, veertiende dag en bij ontslag. Deelnemers zijn gepland voor een vervolgbezoek op de 30e en 90e dag om hun langetermijnprognose, klinische status en gevolgen te volgen.

Gegevens worden verzameld uit het klinisch informatiesysteem van het ziekenhuis. Elke deelnemer wordt onderscheiden met een studie-ID en initiaal zonder volledige naam. Er wordt een elektronisch, met een wachtwoord beveiligd document met alle informatie uit het casusrapportformaat opgesteld voor statistische analyse. Het analyseproces wordt uitgevoerd door de hoofdonderzoeker en aangewezen teamgenoten die ervaring hebben met het format van het procescasusrapport. De vertrouwelijkheid en veiligheid van de gegevens van deelnemers zijn gegarandeerd. Gegevens worden 25 jaar bewaard voor verdere analyse en onderzoek in overeenstemming met de Europese Richtlijn Klinische Proeven.

We gingen ervan uit dat 30% van de deelnemers aan ARDS zou voldoen, en het gebruik van dexamethason zou dit percentage terugbrengen tot 15%. Dit komt overeen met een vereiste steekproefomvang van 63 per arm, met een tweezijdig significantieniveau (alfa) van 5% en een vermogen van 80%. De totale steekproefomvang is daarom gepland op 126. Kwantitatieve variabelen zullen worden beschreven als het gemiddelde met standaarddeviatie wanneer ze een normale verdeling hadden, of mediaan en interkwartielbereik (IQR) wanneer ze een niet-normale verdeling hadden. Kwalitatieve variabelen werden gedefinieerd door de frequentieverdeling en percentages. Voor univariate analyse zal het verschil in meetgegevens worden vergeleken tussen de dexamethason- en standaardzorggroepen met behulp van Student's t-test of de Mann-Whitney U, en kwalitatieve variabelen zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat-test en Fisher's exact-test, afhankelijk van de normaliteit van de variabele. Kaplan-Meier-analyse zal worden gebruikt om het effect van dexamethason op de overlevingskans van de patiënt aan te tonen. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Resultaten worden verkregen met behulp van Statistical Package for the Social Sciences software, versie 26.0.

De resultaten zullen worden ingediend voor publicatie in peer-reviewed tijdschriften.