WCZESNE podanie DEXametazonu hospitalizowanym pacjentom z zapaleniem płuc wywołanym przez Covid-19 (EARLYDEXCoV2)

Choroba wywołana przez koronawirusa 2019 (COVID-19) może prowadzić do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), ciężkiej hipoksyjnej niewydolności oddechowej i śmierci. Donoszono, że mechanizm COVID-19 jest związany z burzami cytokin i późniejszymi uszkodzeniami immunogennymi, zwłaszcza uszkodzeniem płuc. Deksametazon o właściwościach immunomodulujących zmniejsza śmiertelność u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19. Jednak korzyści u pacjentów bez niedotlenienia pozostają nieznane. Stawiamy hipotezę, że wczesne podanie deksametazonu hospitalizowanym dorosłym pacjentom z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 bez hipoksji przy przyjęciu, ale czynniki ryzyka rozwoju ARDS może zapobiec ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej i śmierci.

Badacze zaprojektowali wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane i kontrolowane badanie fazy 3 w grupach równoległych. Planuje się rekrutację 126 hospitalizowanych dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 bez hipoksji przy przyjęciu, ale z dużym ryzykiem rozwoju ARDS, przyjmowanych na izbę przyjęć lub oddziałach chorób wewnętrznych. Jeden z zapisanych uczestników zostanie losowo przydzielony do otrzymywania doustnego lub dożylnego deksametazonu w dawce 6 mg raz dziennie przez 7 dni lub standardowej opieki po zapisaniu. Pierwszorzędowym wynikiem jest rozwój ARDS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 bez hipoksji przy przyjęciu, ale z wysokim ryzykiem progresji choroby. Na podstawie kryteriów berlińskich umiarkowany ARDS definiuje się jako stosunek PaO2/FiO2 >100 mmHg i ≤200 mmHg. Według American College of Chest Physicians pacjenci ze stosunkiem PaO2/FiO2 około 200 mmHg wymagają dodatkowego tlenu w kaniuli nosowej w ilości 3 l/min (FiO2 0,30) dla SpO2 na poziomie 91-92%. Dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną podane. Drugorzędowymi punktami końcowymi są: śmiertelność ogólna przez 28 dni po randomizacji, przeniesienie na oddział intensywnej terapii (OIOM) lub oddział pośredniej opieki oddechowej (IRCU) przez 28 dni po randomizacji, stan kliniczny pacjenta według skali porządkowej WHO, SOFA przy przyjęciu oraz 4 i 7 dni po randomizacji, długość pobytu w szpitalu, wspomaganie oddychania przy wypisie ze szpitala oraz odsetek ponownych przyjęć z jakiejkolwiek przyczyny przez 3 miesiące po randomizacji.

Ta próba jest uważana za bezpieczną. Po pierwsze, deksametazon jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej od dziesięcioleci, a po drugie, pacjenci z większym potencjalnym ryzykiem działań niepożądanych zostali wykluczeni na podstawie kryteriów wykluczenia. Jednak zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) muszą być obserwowane i przestrzegane zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej wydanymi przez Europejską Agencję Leków (EMA). AE i SAE będą rejestrowane przez 7 dni obserwacji od rejestracji . Oba mogą wystąpić podczas udziału podmiotu w badaniu i nie muszą mieć związku przyczynowego z leczeniem. Śledczy ocenią związek między zdarzeniami a interwencją i zgłoszą to komisji etycznej oraz radzie monitorującej dane i bezpieczeństwo. Korzyści i potencjalne ryzyko są zapisane w dokumencie świadomej zgody. Pacjenci zostaną poinformowani o celu, interwencjach, korzyściach i możliwych zagrożeniach związanych z badaniem.

Dane wyjściowe, w tym charakterystyka demograficzna, przypisana grupa, wynik oceny niewydolności narządów sekwencyjnych (SOFA), stan kliniczny pacjenta przy użyciu skali porządkowej WHO, SpO2, stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu tętniczego/frakcji wdychanego tlenu (PaO2/FiO2) obliczone na podstawie SpO2/FiO2, rutynowych badań krwi, radiografii klatki piersiowej i jednocześnie przyjmowanych leków zostaną zebrane pierwszego dnia. Ogólne parametry życiowe, zmiany w skali SOFA, zmiany w skali porządkowej WHO, SpO2, częstość oddechów, stosunek PaO2/FiO2, wspomaganie oddychania, RTG klatki piersiowej, leki towarzyszące, monitorowanie zdarzeń niepożądanych będą zbierane pierwszego dnia, czwartego , siódmego, czternastego dnia i przy wypisie. Uczestnicy są zaplanowani na wizytę kontrolną w 30 i 90 dniu, aby śledzić ich długoterminowe rokowanie, stan kliniczny i następstwa.

Dane będą pobierane z systemu informacji klinicznej szpitala. Każdy uczestnik zostanie wyróżniony identyfikatorem badania oraz inicjałem bez imienia i nazwiska. Elektroniczny dokument chroniony hasłem zawierający wszystkie informacje z formatu opisu przypadku zostanie utworzony do analizy statystycznej. Proces analizy zostanie przeprowadzony przez głównego badacza i wyznaczonych członków zespołu, którzy mają doświadczenie z formatem raportu z badania. Gwarantuje się poufność i bezpieczeństwo danych uczestnika. Dane będą przechowywane przez 25 lat do dalszej analizy i badań zgodnie z europejską dyrektywą w sprawie badań klinicznych.

Założyliśmy, że 30% uczestników spotka ARDS, a zastosowanie deksametazonu zmniejszy ten odsetek do 15%. Odpowiada to wymaganej wielkości próby 63 na ramię, z 5% dwustronnym poziomem istotności (alfa) i 80% mocą. Całkowita wielkość próby ma zatem wynieść 126 osób. Zmienne ilościowe będą opisywane jako średnia z odchyleniem standardowym, gdy mają rozkład normalny, lub jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), gdy mają rozkład inny niż normalny. Zmienne jakościowe zostały określone przez rozkład częstości i procenty. W przypadku analizy jednoczynnikowej różnica w danych pomiarowych zostanie porównana między grupami leczonymi deksametazonem i standardową opieką za pomocą testu t-Studenta lub U Manna-Whitneya, a zmienne jakościowe zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera w zależności od normalności zmiennej. Analiza Kaplana-Meiera zostanie wykorzystana do pokazania wpływu deksametazonu na prawdopodobieństwo przeżycia pacjenta. Wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie. Wyniki zostaną uzyskane za pomocą oprogramowania Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych, wersja 26.0.

Wyniki zostaną przesłane do publikacji w recenzowanych czasopismach.