Administração EARLY de DEXametasona em pacientes hospitalizados com pneumonia por Covid-19 (EARLYDEXCoV2)

A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), insuficiência respiratória hipóxica grave e morte. Foi relatado que o mecanismo do COVID-19 está relacionado a tempestades de citocinas e danos imunogênicos subsequentes, especialmente danos pulmonares. A dexametasona, com propriedades imunomoduladoras, diminui a mortalidade em pacientes críticos com COVID-19. No entanto, os benefícios em pacientes sem hipóxia permanecem desconhecidos. Nossa hipótese é que a administração precoce de dexametasona em pacientes adultos hospitalizados com pneumonia por COVID-19 sem hipóxia na admissão, mas fatores de risco para o desenvolvimento de SDRA podem prevenir insuficiência respiratória aguda grave e morte.

Os investigadores desenharam um estudo prospectivo multicêntrico de fase 3 de grupos paralelos, randomizado e controlado. Prevê-se recrutar 126 pacientes adultos hospitalizados com pneumonia por COVID-19 sem hipóxia na admissão, mas com alto risco de desenvolver SDRA, admitidos na sala de emergência ou enfermarias de medicina interna. Uma vez inscritos, os participantes serão randomizados para receber base de dexametasona oral ou intravenosa em uma dose de 6 mg uma vez ao dia por 7 dias ou tratamento padrão uma vez inscritos. O desfecho primário é o desenvolvimento de SDRA moderada a grave em pacientes com pneumonia por COVID-19 sem hipóxia na admissão, mas com alto risco de progressão da doença. Com base nos critérios de Berlim, a SDRA moderada é definida por uma relação PaO2/FiO2 >100 mmHg e ≤200 mmHg. De acordo com o American College of Chest Physicians, pacientes com relação PaO2/FiO2 em torno de 200 mmHg necessitam de oxigênio suplementar em cânula nasal a 3 L/min (FiO2 0,30) para SpO2 de 91-92%. Dados de segurança serão fornecidos. Os endpoints secundários são: mortalidade por todas as causas por 28 dias após a randomização, transferência para Unidade de Terapia Intensiva (UTI) ou Unidade de Cuidados Respiratórios Intermediários (IRCU) por 28 dias após a randomização, estado clínico do paciente usando a escala ordinal da OMS, SOFA na admissão e 4 e 7 dias após a randomização, tempo de permanência no hospital, suporte respiratório na alta hospitalar e taxa de reinternação por todas as causas por 3 meses após a randomização.

Este ensaio é considerado seguro. Em primeiro lugar, a dexametasona tem sido amplamente utilizada na prática clínica há décadas e, em segundo lugar, os pacientes com maior risco potencial de efeitos colaterais foram excluídos com base nos critérios de exclusão. No entanto, eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE) devem ser observados e seguidos de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas emitidas pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA).AE e SAE serão registrados por 7 dias de observação a partir da inscrição . Ambos podem ocorrer durante a participação do sujeito na pesquisa e não precisam ter relação causal com o tratamento. Os investigadores avaliarão a relação entre os eventos e a intervenção e a reportarão ao comitê de ética e ao conselho de monitoramento de dados e segurança. Os benefícios e riscos potenciais estão escritos no documento de consentimento informado. Os pacientes serão informados sobre o propósito, intervenções, benefícios e possíveis riscos do estudo.

Dados de linha de base, incluindo características demográficas, grupo designado, pontuação Sequential Organs Failure Assessment (SOFA), o estado clínico do paciente usando a escala ordinal da OMS, SpO2, relação pressão parcial de oxigênio arterial/fração inspirada de oxigênio (PaO2/FiO2) calculado a partir de SpO2/FiO2, exames de sangue de rotina, radiografia de tórax e medicamentos concomitantes serão coletados no primeiro dia. Sinais vitais gerais, alterações no escore SOFA, alterações na escala ordinal da OMS, SpO2, frequência respiratória, relação PaO2/FiO2, suporte respiratório, radiografia de tórax, medicamentos concomitantes, monitoramento de eventos adversos serão coletados no primeiro dia, quarto , sétimo, décimo quarto dia e na alta. Os participantes estão agendados para uma visita de acompanhamento no dia 30 e 90 para rastrear seu prognóstico a longo prazo, estado clínico e sequelas.

Os dados serão coletados do sistema de informações clínicas do hospital. Cada participante será identificado com um identificador de estudo e inicial sem nome completo. Um documento eletrônico protegido por senha contendo todas as informações do formato do relato de caso será preparado para análise estatística. O processo de análise será realizado pelo investigador principal e colegas de equipe designados que tenham experiência com o formato de relatório de caso de estudo. A confidencialidade e segurança dos dados dos participantes são garantidas. Os dados serão reservados por 25 anos para análises e investigações adicionais de acordo com a Diretiva Europeia de Ensaios Clínicos.

Assumimos que 30% dos participantes atingiriam a SDRA, e o uso de dexametasona reduziria esse percentual para 15%. Isso corresponde a um tamanho de amostra necessário de 63 por braço, com nível de significância bilateral de 5% (alfa) e poder de 80%. O tamanho total da amostra, portanto, está planejado para ser 126. As variáveis ​​quantitativas serão descritas pela média com desvio padrão quando tiverem distribuição normal, ou mediana e intervalo interquartílico (IQR) quando tiverem distribuição não normal. As variáveis ​​qualitativas foram definidas pela distribuição de frequência e porcentagens. Para análise univariada, a diferença nos dados de medição será comparada entre os grupos dexametasona e tratamento padrão usando o teste t de Student ou o Mann-Whitney U, e as variáveis ​​qualitativas serão comparadas usando o teste Qui-quadrado e o teste exato de Fisher, dependendo da normalidade da variável. A análise de Kaplan-Meier será usada para mostrar o efeito da dexametasona na probabilidade de sobrevida do paciente. Um valor de p inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Os resultados serão obtidos por meio do software Statistical Package for the Social Sciences, versão 26.0.

Os resultados serão submetidos para publicação em periódicos revisados ​​por pares.