Frühzeitige Verabreichung von DEXamethason bei Krankenhauspatienten mit Covid-19-Pneumonie (EARLYDEXCoV2)

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) kann zu akutem Atemnotsyndrom (ARDS), schwerem hypoxischem Atemversagen und Tod führen. Es wurde berichtet, dass der Mechanismus von COVID-19 mit Zytokinstürmen und nachfolgenden immunogenen Schäden, insbesondere Lungenschäden, zusammenhängt. Dexamethason mit immunmodulatorischen Eigenschaften verringert die Sterblichkeit bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19. Der Nutzen bei Patienten ohne Hypoxie bleibt jedoch unbekannt. Wir gehen davon aus, dass eine frühzeitige Verabreichung von Dexamethason an hospitalisierte erwachsene Patienten mit COVID-19-Pneumonie ohne Hypoxie bei der Aufnahme, aber Risikofaktoren für die Entwicklung von ARDS schweres akutes Atemversagen und Tod verhindern könnten.

Die Forscher entwarfen eine multizentrische, prospektive, randomisierte und kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3. Es ist geplant, 126 erwachsene Krankenhauspatienten mit COVID-19-Pneumonie ohne Hypoxie bei der Aufnahme, aber mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von ARDS zu rekrutieren, die in die Notaufnahme oder internistische Abteilungen aufgenommen werden. Nach der Registrierung werden die Teilnehmer randomisiert, um oral oder intravenös Dexamethason-Base in einer Dosis von 6 mg einmal täglich für 7 Tage oder Standardbehandlung nach Registrierung zu erhalten. Der primäre Endpunkt ist die Entwicklung eines mittelschweren ARDS bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie ohne Hypoxie bei der Aufnahme, aber mit einem hohen Risiko für eine Krankheitsprogression. Gemäß den Berliner Kriterien ist ein mäßiges ARDS durch ein PaO2/FiO2-Verhältnis > 100 mmHg und ≤ 200 mmHg definiert. Laut dem American College of Chest Physicians benötigen Patienten mit einem PaO2/FiO2-Verhältnis von etwa 200 mmHg zusätzlichen Sauerstoff in der Nasenkanüle mit 3 l/min (FiO2 0,30) für einen SpO2 von 91-92 %. Sicherheitsdaten werden bereitgestellt. Die sekundären Endpunkte sind: Gesamtmortalität für 28 Tage nach Randomisierung, Verlegung auf die Intensivstation (ICU) oder Intermediate Respiratory Care Unit (IRCU) für 28 Tage nach Randomisierung, klinischer Zustand des Patienten unter Verwendung der Ordinalskala der WHO, SOFA bei Aufnahme und 4 und 7 Tage nach Randomisierung, Krankenhausaufenthaltsdauer, Atemunterstützung bei Krankenhausentlassung und Wiederaufnahmerate aus allen Gründen für 3 Monate nach Randomisierung.

Diese Studie gilt als sicher. Erstens ist Dexamethason seit Jahrzehnten in der klinischen Praxis weit verbreitet, und zweitens wurden Patienten mit einem höheren potenziellen Risiko für Nebenwirkungen aufgrund der Ausschlusskriterien ausgeschlossen. Unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) müssen jedoch gemäß den von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) herausgegebenen Leitlinien für gute klinische Praxis beobachtet und befolgt werden. AE und SAE werden für 7 Beobachtungstage nach der Registrierung aufgezeichnet . Beide können während der Teilnahme eines Probanden an der Forschung auftreten und müssen keinen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung haben. Die Ermittler bewerten die Beziehung zwischen den Ereignissen und der Intervention und melden sie der Ethikkommission und dem Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium. Vorteile und potenzielle Risiken sind in der Einverständniserklärung beschrieben. Die Patienten werden über Zweck, Interventionen, Nutzen und mögliche Risiken der Studie informiert.

Baseline-Daten einschließlich demografische Merkmale, zugewiesene Gruppe, Sequential Organs Failure Assessment (SOFA)-Score, klinischer Zustand des Patienten unter Verwendung der Ordinalskala der WHO, SpO2, Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs/Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (PaO2/FiO2)-Verhältnis berechnet aus SpO2/FiO2, Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und begleitenden Medikamenten werden am ersten Tag erhoben. Allgemeine Vitalzeichen, Veränderungen des SOFA-Scores, Veränderungen der Ordinalskala der WHO, SpO2, Atemfrequenz, PaO2/FiO2-Quotient, Atemunterstützung, Thoraxröntgen, Begleitmedikamente, Überwachung unerwünschter Ereignisse werden am ersten, vierten Tag erhoben , siebter, vierzehnter Tag und bei der Entlassung. Die Teilnehmer werden am 30. und 90. Tag zu einem Nachsorgebesuch eingeplant, um ihre Langzeitprognose, ihren klinischen Status und ihre Folgen zu verfolgen.

Die Daten werden aus dem klinischen Informationssystem des Krankenhauses erhoben. Jeder Teilnehmer wird mit einer Studienkennung und Initiale ohne vollständigen Namen ausgezeichnet. Für die statistische Auswertung wird ein elektronisches passwortgeschütztes Dokument erstellt, das alle Informationen aus dem Fallberichtsformat enthält. Der Analyseprozess wird vom Hauptforscher und designierten Teamkollegen durchgeführt, die Erfahrung mit dem Berichtsformat für Studienfälle haben. Die Vertraulichkeit und Sicherheit der Teilnehmerdaten sind gewährleistet. Die Daten werden für weitere Analysen und Untersuchungen gemäß der europäischen Richtlinie über klinische Prüfungen 25 Jahre lang aufbewahrt.

Wir gingen davon aus, dass 30 % der Teilnehmer auf ARDS treffen würden und die Verwendung von Dexamethason diesen Prozentsatz auf 15 % reduzieren würde. Dies entspricht einer erforderlichen Stichprobengröße von 63 pro Arm mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau (Alpha) von 5 % und einer Trennschärfe von 80 %. Die Gesamtstichprobengröße ist daher auf 126 geplant. Quantitative Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung beschrieben, wenn sie eine Normalverteilung aufwiesen, oder als Median und Interquartilbereich (IQR), wenn sie eine Nicht-Normalverteilung aufwiesen. Qualitative Variablen wurden durch die Häufigkeitsverteilung und Prozentsätze definiert. Für die univariate Analyse wird die Differenz der Messdaten zwischen der Dexamethason- und der Standardversorgungsgruppe mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U verglichen, und qualitative Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test und dem exakten Fisher-Test in Abhängigkeit von der Normalität verglichen der Variablen. Die Kaplan-Meier-Analyse wird verwendet, um die Wirkung von Dexamethason auf die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten zu zeigen. Ein p-Wert von weniger als 0,05 gilt als statistisch signifikant. Die Ergebnisse werden mit dem Statistical Package for the Social Sciences Software, Version 26.0, erhalten.

Die Ergebnisse werden zur Veröffentlichung in Fachzeitschriften mit Peer-Review eingereicht.