Pilotstudie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 5-ALA-fosfaat + SFC als immuunsysteemversterker samen met vaccinatie tegen COVID-19
Een open-label pilotstudie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 5-ALA-fosfaat + SFC als immuunsysteemversterker samen met vaccinatie tegen SARS-CoV-2-virusinfectie
Dit is een open-label, tweearmige interventionele verkennende studie om de veiligheid en werkzaamheid van 5-ALA-fosfaat-SFC te evalueren tijdens de vaccinatie van proefpersonen tegen SARS-CoV-2 (COVID-19)-virusinfectie om de veiligheid te definiëren en om activeer het immuunsysteem tijdens SARS-CoV-2-vaccinatie.
Het primaire doel van deze studie is het bepalen van de veiligheid van een dagelijkse orale toediening gedurende 4 weken van 5-ALA-fosfaat + SFC bij proefpersonen die zijn gevaccineerd met het COVID-19-vaccin
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een open-label, tweearmige interventionele verkennende studie om de veiligheid en werkzaamheid van 5-ALA-fosfaat-SFC te evalueren tijdens de vaccinatie van proefpersonen tegen SARS-CoV-2 (COVID-19)-virusinfectie om de veiligheid te definiëren en om activeer het immuunsysteem tijdens SARS-CoV-2-vaccinatie.
Arm 1: 100 proefpersonen die werden gevaccineerd met de eerste dosis van een COVID-19-vaccin (elk merk goedgekeurd in Bahrein is toegestaan) en die gedurende 28 dagen zullen worden behandeld met 150 mg 5-ALA-fosfaat/SFC en
Arm 2: alleen 100 proefpersonen die werden gevaccineerd met de eerste dosis van een COVID-19-vaccin (elk merk goedgekeurd in Bahrein is toegestaan) (controle)
De duur van deze klinische studie zal afhangen van het type vaccin waarmee de proefpersoon werd toegediend.
Primaire eindpunten: alle tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen van graad III en IV (CTC) met een redelijke mogelijkheid van een causaal verband met 5-ALA-fosfaat + SFC
Secundair eindpunt:
- Serumwaarden van biomarkers (CD4+/- en CD8+/-) voor en na vaccinatie met en zonder ALA/SFC-toediening.
- Totaal antilichaamniveau en neutraliserend antilichaamniveau
Verkennende eindpunten:
- Meting van totale IgA-, IgM- en IgG-antilichamen tegen SARS-CoV 2.
- Meting van neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2.
Veiligheid:
De volgende veiligheidseindpunten worden beoordeeld:
- Klinische laboratoriumbeoordelingen (leverfunctie,)
- Alle meldingen van AE's en SAE's Graad III en IV (CTC) met een redelijke mogelijkheid van oorzakelijk verband met 5-ALA-fosfaat + SFC
Doeltreffendheid:
De werkzaamheid zal worden bepaald door de aan het immuunsysteem gerelateerde T-helpercellen en antilichamen na SARS-CoV-2-vaccinatie voor elke proefpersoon.
Vanaf dag 0 houden alle proefpersonen een proefdagboek bij, dat ze dagelijks invullen om de dosering bij de onderzoeksbehandeling bij te houden. Patiënten moeten voldoen aan de testvereisten op de dag van de eerste vaccinatie (dag 0) en op de dag van de tweede vaccinatie en op dag 28 en bij het vervolgbezoek.
Het voedingssupplement 5-Aminolevulinezuurfosfaat en Natriumferrocitraat (5-ALA-fosfaat + SFC) wordt gedurende 4 weken dagelijks oraal toegediend in de volgende TOTALE dagelijkse doses:
Proefpersonen in de vaccinatie- + ALA/SFC-arm (arm 1) krijgen:
• In totaal 3 capsules van 50 mg 5-ALA-fosfaat en 28,68 mg SFC (3,04 mg als Fe) per dag, 2 capsules 's ochtends en 1 capsule 's avonds resulterend in 150 mg 5-ALA-fosfaat en 86,04 mg SFC ( 9,12 mg als Fe) totale dagelijkse dosis gedurende 28 dagen
Heem is van cruciaal belang voor de juiste zuurstofbinding en levering aan afgelegen locaties en zonder het heem in het hemoglobinetetrameer zouden meercellige organismen niet kunnen overleven. Bovendien breekt HO-1 heem af tot biliverdine, koolmonoxide (CO) en ijzer, en wordt biliverdine onmiddellijk gereduceerd en omgezet in bilirubine door biliverdine-reductase. Biliverdine/bilirubine en CO hebben beide een anti-oxidatieve functie en reguleren belangrijke biologische processen zoals ontsteking, apoptose, celproliferatie, fibrose en angiogenese. Daarom wordt HO-1 beschouwd als een veelbelovend medicijndoelwit (Ryter 2006). HO-1 is een belangrijk ontstekingsremmend enzym en een belangrijke regulator die immuuntolerantie induceert.
5-ALA-fosfaat + SFC verhoogt het heemmetabolisme en HO-1 via verbetering van de porfyrinebiologie en gebruikt de HO-1 voor endotheliale pacificatiestrategie. Nishio meldde in 2014 dat 5-aminolevulinezuur, een voorloper van heem, in combinatie met divalent ijzer (SFC) ook HO-1 in vitro kan induceren (Nishio 2014). Dit werd toegeschreven aan de opregulatie van heemsynthese en dat 5-ALA+SFC tijdelijk de intracellulaire heemhoeveelheid verhoogde door de fosforylering van ERK / p38 en de nucleaire translocatie van een transcriptiefactor Nrf2, evenals de uitputting van een repressoreiwit BACH1-binding naar de promotorsite van HO-1. Evenzo ontdekten Nakaso et al., 2003, Nishio et al., 2014, Ogawa et al., 2001, Saito et al., 2017 dat toediening van hemine de nucleaire translocatie van Nrf2 en BACH1-dissociatie bevorderde, wat leidde tot HO-1-inductie.
Ito ontdekte in 2018 dat de combinatie van 5-ALA 600 mg en natriumijzercitraat (SFC) 942 mg HO-1 opreguleerde in PBMC 8 uur na toediening, terwijl alleen toediening van 5-ALA of SFC HO-1 niet kon induceren. HO-1 in bloedmyeloïde en plasmacytoïde dendritische cellen werd ook opgereguleerd door de combinatie van 5-ALA + SFC.
Samenvattend stelt de veelzijdigheid van de toediening van 5-ALA plus ijzercitraat (SFC) het lichaam in staat om de ontstekingsreacties die het virus veroorzaakt in het endotheelsysteem en meerdere organen in het geval van een virusaanval tegen te gaan door de vorming van HO- te verhogen. 1.
Studietype
Fase
- Niet toepasbaar
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, of met een wettelijke vertegenwoordiger die geïnformeerde toestemming kan geven
- Leeftijd ≥ 21 jaar (op alle locaties)
- Proefpersonen die zijn gevaccineerd met de eerste dosis van een vaccin (elk merk goedgekeurd in Bahrein is toegestaan) ter bescherming tegen COVID-19-infectie
Uitsluitingscriteria:
- Proefpersoon heeft acute of chronische vorm(en) van porfyrie of een familiegeschiedenis van porfyrie.
- Proefpersoon heeft eerdere intolerantie voor 5-ALA en/of SFC aangetoond door topische of orale toediening (behalve voor lichtgevoeligheid)
- Zwangere of zogende vrouwen
- Reproductieve mannen en vrouwen die er niet mee hebben ingestemd om tijdens het onderzoek een adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
- Proefpersonen die niet kunnen of willen voldoen aan de vereisten van de klinische proef.
- Deelname aan een ander klinisch onderzoek naar een experimentele behandeling voor COVID-19
- Proefpersonen die naar goeddunken van de onderzoeker kunnen worden uitgesloten
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Gevaccineerd met de 1e dosis COVID-19-vaccin en behandeld met 5-ALA-fosfaat/SFC
100 proefpersonen die werden gevaccineerd met de eerste dosis van een COVID-19-vaccin (elk merk goedgekeurd in Bahrein is toegestaan) en die gedurende 28 dagen zullen worden behandeld met 150 mg 5-ALA-fosfaat/SFC
|
Het voedingssupplement 5-Aminolevulinezuurfosfaat en Natriumferrocitraat (5-ALA-fosfaat + SFC) wordt gedurende 28 dagen dagelijks oraal toegediend.
De dosis zal in totaal 3 capsules van 50 mg 5-ALA-fosfaat en 28,68 mg SFC (3,04 mg als Fe) per dag zijn, 2 capsules 's morgens en 1 capsule 's avonds resulterend in 150 mg 5-ALA-fosfaat en 86,04 mg SFC (9,12 mg als Fe).
|
|
GEEN_INTERVENTIE: Gevaccineerd met 1e dosis COVID-19-vaccin
Alleen 100 proefpersonen die werden gevaccineerd met de eerste dosis van een COVID-19-vaccin (elk merk goedgekeurd in Bahrein is toegestaan) (controle)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de veiligheid te bepalen van een dagelijkse orale toediening van 5-ALA + SFC gedurende 4 weken bij personen die zijn gevaccineerd met het COVID-19-vaccin
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Om de incidentie vast te leggen van alle tijdens de behandeling optredende AE's en SAE's graad III en IV (CTC) met een redelijke kans op een causaal verband met 5-ALA + SFC
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de werkzaamheid van 5-ALA + SFC te evalueren bij het activeren van het immuunsysteem bij proefpersonen die zijn gevaccineerd met COVID-19-vaccin
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Om de serumspiegels van biomarkers (CD4+/- en CD8+/-) te bepalen voor en na vaccinatie met en zonder 5-ALA + SFC-toediening en totaal antilichaamniveau en neutraliserend antilichaamniveau
|
28 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Meting van totale IgA-, IgM- en IgG-antilichamen tegen SARS-CoV 2
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Om de meting van totale IgA-, IgM- en IgG-antilichamen tegen SARS-CoV 2 te bepalen voor en na vaccinatie met en zonder toediening van 5-ALA + SFC
|
28 dagen
|
|
Klinische laboratoriumbeoordelingen (leverfunctie)
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Monitoring van de leverenzymen voor en tijdens de studie
|
28 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Abdulla Darwish, Dr, Bahrain Defense Force Royal Medical Services, Military Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K, Tham CYL, Hafezi M, Chia A, Chng MHY, Lin M, Tan N, Linster M, Chia WN, Chen MI, Wang LF, Ooi EE, Kalimuddin S, Tambyah PA, Low JG, Tan YJ, Bertoletti A. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature. 2020 Aug;584(7821):457-462. doi: 10.1038/s41586-020-2550-z. Epub 2020 Jul 15.
- Rodda LB, Netland J, Shehata L, Pruner KB, Morawski PA, Thouvenel CD, Takehara KK, Eggenberger J, Hemann EA, Waterman HR, Fahning ML, Chen Y, Hale M, Rathe J, Stokes C, Wrenn S, Fiala B, Carter L, Hamerman JA, King NP, Gale M Jr, Campbell DJ, Rawlings DJ, Pepper M. Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell. 2021 Jan 7;184(1):169-183.e17. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.029. Epub 2020 Nov 23.
- Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature. 2020 Oct;586(7830):516-527. doi: 10.1038/s41586-020-2798-3. Epub 2020 Sep 23.
- Long QX, Tang XJ, Shi QL, Li Q, Deng HJ, Yuan J, Hu JL, Xu W, Zhang Y, Lv FJ, Su K, Zhang F, Gong J, Wu B, Liu XM, Li JJ, Qiu JF, Chen J, Huang AL. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med. 2020 Aug;26(8):1200-1204. doi: 10.1038/s41591-020-0965-6. Epub 2020 Jun 18.
- Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, Elliott J, Hofmann C, Hausner MA, Ferbas KG, Tobin NH, Aldrovandi GM, Yang OO. Rapid Decay of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19. N Engl J Med. 2020 Sep 10;383(11):1085-1087. doi: 10.1056/NEJMc2025179. Epub 2020 Jul 21. No abstract available. Erratum In: N Engl J Med. 2020 Jul 23;:
- Ahmed R, Gray D. Immunological memory and protective immunity: understanding their relation. Science. 1996 Apr 5;272(5258):54-60. doi: 10.1126/science.272.5258.54.
- Brooks A., Study 8259980 "5-ALA/SFC: A Phase I, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Oral Dose, Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Study in Healthy Caucasian and Japanese Subjects," Covance: Leeds and London, UK (2013)
- Cao WC, Liu W, Zhang PH, Zhang F, Richardus JH. Disappearance of antibodies to SARS-associated coronavirus after recovery. N Engl J Med. 2007 Sep 13;357(11):1162-3. doi: 10.1056/NEJMc070348. No abstract available.
- Channappanavar R, Fett C, Zhao J, Meyerholz DK, Perlman S. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J Virol. 2014 Oct;88(19):11034-44. doi: 10.1128/JVI.01505-14. Epub 2014 Jul 23.
- Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher CR, Rawlings SA, Sutherland A, Premkumar L, Jadi RS, Marrama D, de Silva AM, Frazier A, Carlin AF, Greenbaum JA, Peters B, Krammer F, Smith DM, Crotty S, Sette A. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1489-1501.e15. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.015. Epub 2020 May 20.
- Hu X. 5-Aminolevulinic acid with sodium ferrous citrate enhance the antitumor effects of PD-L1 blockade in mouse melanoma model7th International ALA and Prophyrin Symposium (IAPS7) in Sapporo 2019.
- Investigator's Brochure, SBI Pharmaceuticals Internal Document: 5-Aminolevulinic Acid (5-ALA) Phosphate Version 1.0. July, 2020
- Kreer C, Zehner M, Weber T, Ercanoglu MS, Gieselmann L, Rohde C, Halwe S, Korenkov M, Schommers P, Vanshylla K, Di Cristanziano V, Janicki H, Brinker R, Ashurov A, Krahling V, Kupke A, Cohen-Dvashi H, Koch M, Eckert JM, Lederer S, Pfeifer N, Wolf T, Vehreschild MJGT, Wendtner C, Diskin R, Gruell H, Becker S, Klein F. Longitudinal Isolation of Potent Near-Germline SARS-CoV-2-Neutralizing Antibodies from COVID-19 Patients. Cell. 2020 Aug 20;182(4):843-854.e12. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.044. Epub 2020 Jul 13. Erratum In: Cell. 2020 Sep 17;182(6):1663-1673.
- Le TT, Cramer JP, Chen R, Mayhew S. Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Oct;19(10):667-668. doi: 10.1038/d41573-020-00151-8. No abstract available.
- Matsumoto C., Study ALA-01 "Bioequivalence study of test foods A, B, and C - Based on the Plasma Concentration of 5-Aminolevulinic Acid." Kaiyu Clinic: Tokyo Japan (2010)
- Ng OW, Chia A, Tan AT, Jadi RS, Leong HN, Bertoletti A, Tan YJ. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post-infection. Vaccine. 2016 Apr 12;34(17):2008-14. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.02.063. Epub 2016 Mar 5.
- Nishio Y, Fujino M, Zhao M, Ishii T, Ishizuka M, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Taketani S, Nagahara Y, Li XK. 5-Aminolevulinic acid combined with ferrous iron enhances the expression of heme oxygenase-1. Int Immunopharmacol. 2014 Apr;19(2):300-7. doi: 10.1016/j.intimp.2014.02.003. Epub 2014 Feb 13.
- Ogawa K, Sun J, Taketani S, Nakajima O, Nishitani C, Sassa S, Hayashi N, Yamamoto M, Shibahara S, Fujita H, Igarashi K. Heme mediates derepression of Maf recognition element through direct binding to transcription repressor Bach1. EMBO J. 2001 Jun 1;20(11):2835-43. doi: 10.1093/emboj/20.11.2835.
- Reed SG, Orr MT, Fox CB. Key roles of adjuvants in modern vaccines. Nat Med. 2013 Dec;19(12):1597-608. doi: 10.1038/nm.3409. Epub 2013 Dec 5.
- Ripperger T. J. et al., Detection, prevalence, and duration of humoral responses to SARS-CoV-2 under conditions of limited population exposure. medRxiv, (2020).
- Ryter SW, Alam J, Choi AM. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications. Physiol Rev. 2006 Apr;86(2):583-650. doi: 10.1152/physrev.00011.2005.
- Saito K, Fujiwara T, Ota U, Hatta S, Ichikawa S, Kobayashi M, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Ishizuka M, Tanaka T, Harigae H. Dynamics of absorption, metabolism, and excretion of 5-aminolevulinic acid in human intestinal Caco-2 cells. Biochem Biophys Rep. 2017 Jul 13;11:105-111. doi: 10.1016/j.bbrep.2017.07.006. eCollection 2017 Sep.
- Schmidt ME, Varga SM. The CD8 T Cell Response to Respiratory Virus Infections. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:678. doi: 10.3389/fimmu.2018.00678. eCollection 2018.
- Tang F, Quan Y, Xin ZT, Wrammert J, Ma MJ, Lv H, Wang TB, Yang H, Richardus JH, Liu W, Cao WC. Lack of peripheral memory B cell responses in recovered patients with severe acute respiratory syndrome: a six-year follow-up study. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):7264-8. doi: 10.4049/jimmunol.0903490. Epub 2011 May 16.
- Vartak A, Sucheck SJ. Recent Advances in Subunit Vaccine Carriers. Vaccines (Basel). 2016 Apr 19;4(2):12. doi: 10.3390/vaccines4020012.
- Zhao J, Zhao J, Mangalam AK, Channappanavar R, Fett C, Meyerholz DK, Agnihothram S, Baric RS, David CS, Perlman S. Airway Memory CD4(+) T Cells Mediate Protective Immunity against Emerging Respiratory Coronaviruses. Immunity. 2016 Jun 21;44(6):1379-91. doi: 10.1016/j.immuni.2016.05.006. Epub 2016 Jun 7.
- Zhao J, Zhao J, Perlman S. T cell responses are required for protection from clinical disease and for virus clearance in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice. J Virol. 2010 Sep;84(18):9318-25. doi: 10.1128/JVI.01049-10. Epub 2010 Jul 7.
- Bilich T., Nelde A., Heitmann J.S., Maringer Y., Roerden M., Bauer J., Rieth J., Wacker M., Peter A., Hörber S., Rachfalski D., Märklin M., Stevanovic A., Rammensee G., Salih H.R., Walz J.S. Differential kinetics of T cell and antibody responses delineate dominant T cell epitopes in long-term immunity after COVID-19, DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-114499/v1
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- BDF/R&REC/2021-566
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .