Het gebruik van HbA1c tijdens de vroege zwangerschap bij het voorspellen van overmatige groei van de foetus bij vrouwen met een risico op glucose-intolerantie (SHAPE)

Studiedoel: Het algemene doel van deze studie is het identificeren van een haalbare, gemakkelijk toe te passen, vroege screeningmethode voor overmatige gewichtstoename van de foetus; een bekende risicofactor voor obesitas bij kinderen en diabetes type 2.

Primaire doelstelling: het effect onderzoeken van verhoogd (39-48 mmol/mol) maternale HbA1c, gemeten vóór 14 weken zwangerschap, op de echografische bevinding van een foetale buikomtrek groter dan het 90e percentiel bij een zwangerschapsduur van 28 weken. Onze hypothese is dat vrouwen met een hoge HbA1c (39-48 mmol/mol) vroeg in de zwangerschap een significant verhoogd risico hebben op overmatige gewichtstoename bij hun baby's.

Secundaire doelstellingen:

1. Vaststellen van het vermogen van maternale HbA1c in de vroege zwangerschap (< 14 weken) om de diagnose GDM in het late tweede trimester (28 weken) te voorspellen
2. Om het effect te bepalen van een verhoogd (39-48 mmol/mol) maternale HbA1c, gemeten vóór 14 weken zwangerschap, op foetale, maternale en neonatale complicaties van zwangerschap (doodgeboorte, vroeggeboorte, geboortegewicht >90e percentiel, schouderdystocie, geboorteletsel, neonatale hypoglykemie, neonatale intensive care, keizersnede, pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie) rekening houdend met een eventuele GDM-interventie.
3. Vaststellen van voedingspatronen bij vrouwen met en zonder de diagnose zwangerschapsdiabetes.

Studieoverzicht: Prospectieve cohortstudie van vrouwen met een verhoogd risico op GDM die zich presenteren voor verloskundige zorg in het Royal Jubilee Maternity Hospital Belfast; de grootste kraamafdeling in Noord-Ierland met zo'n 5000-6000 bevallingen per jaar. Het onderzoek zal gedurende drie jaar worden uitgevoerd door medisch personeel met ondersteuning van het onderzoeksteam. De studie zal grotendeels worden geïntegreerd in de dagelijkse klinische praktijk, waardoor een groot aantal vrouwen aan de studie kan deelnemen.

Deelnemers: 1.828 vrouwen in de vroege zwangerschap (≤ 14 weken zwangerschap) zullen worden aangeworven, na geïnformeerde toestemming, tijdens hun boekingsbezoek aan het Royal Jubilee Maternity Hospital, Belfast. Inclusiecriteria zijn leeftijd ≥ 18 jaar en NICE-risicofactoren voor glucose-intolerantie, namelijk body mass index ≥ 30 kg/m2, familiegeschiedenis van diabetes (eerstegraads familielid), eerdere macrosomische baby (> 4,5 kg) en etnische minderheidsfamilie met een hoge prevalentie van diabetes14. Uitsluitingscriteria omvatten reeds bestaande diabetes mellitus type 1 of type 2, een voorgeschiedenis van GDM, boeking HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5%), anemie gediagnosticeerd bij boeking volledige bloedtelling, boeking diagnose van een meerlingzwangerschap en gebruik van corticosteroïden of metformine binnen twee weken na boeking.

Boekingsbezoek: deelnemers met een zwangerschapsduur van 10-14 weken krijgen toestemming tijdens hun boekingsbezoek. Bij dit bezoek worden de demografische gegevens van de patiënt, zoals lengte, gewicht en bloeddruk, door de boekende verloskundige vastgelegd in het Northern Ireland Maternity Information System (NIMATS). Onderzoeksbloedmonsters (14 ml) zullen samen met routinematig prenataal bloed worden afgenomen door de boekende verloskundige, en plasma zal worden geanalyseerd op HbA1c (4 ml) in het Regionaal Hematologisch Laboratorium, zoals hieronder beschreven. Serum en urine worden ook verzameld (10 ml volbloed, 10 ml urine), verwerkt en bewaard bij -80°C voor toekomstig werk. Monsterverwerking (zoals hieronder beschreven) zal onmiddellijk na bloedafname/urineverzameling worden uitgevoerd. Vrouwen met HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5%) krijgen telefonisch (RD) bericht over hun uitslag; doorverwezen voor doorlopende zorg naar de Diabetes Prenatale Kliniek en uitgesloten van de studie. Vrouwen met een HbA1c < 48 mmol/mol (6,5%) zullen worden geworven voor het onderzoek, maar zullen verder worden behandeld volgens hun routinematige verloskundige zorgtraject. Vrouwen die bij het Royal Jubilee Maternity Hospital boeken, krijgen ook echografie aangeboden om de diepte van visceraal/onderhuids vet te meten. Dit wordt uitgevoerd aan het einde van hun routineboeking echografie (RD) en de metingen worden geregistreerd in de onderzoeksdatabase.

Nested Observational Study Bij een subgroep van vrouwen zal de viscerale vetweefseldiepte en de subcutane vetweefseldiepte worden gemeten met behulp van de techniek beschreven door Martin et al na het boeken van echografie. De metingen worden uitgevoerd met de deelnemer liggend en de metingen worden ongeveer 1 cm boven de navel in drievoud uitgevoerd. Deze metingen worden toegevoegd aan de dataset.

28 weken: orale glucosetolerantietest: alle deelnemers worden uitgenodigd voor een orale glucosetolerantietest van 75 g bij een zwangerschapsduur van 28 weken als onderdeel van hun routinematige klinische zorg14. Het onderzoek wordt uitgevoerd door klinische verloskundigen op de Dagverloskundige Afdeling. De test vindt 's ochtends plaats na een nacht vasten vanaf 22.00 uur de avond ervoor. Tijdens dit bezoek wordt het gewicht van de moeder geregistreerd. Basislijnbloed (24 ml in totaal) zal worden afgenomen voor glucose (4 ml) en opslag (20 ml). Na een drankje met 75 g glucose wordt bloed afgenomen na 60 minuten en 120 minuten voor glucose (4 ml) en opslag (4 ml). Monsters voor opslag worden na verzameling verwerkt. In het Regionaal Biochemisch Laboratorium wordt direct glucose geanalyseerd.

Plasmaglucoseresultaten zijn binnen 4 uur na elke OGTT beschikbaar. De criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie zullen worden gebruikt om GDM te diagnosticeren (nuchtere glucose ≥ 5,1 mmol/l; 1 uur ≥ 10,0 mmol/l; 2 uur 8,5 mmol/l)15. Elke vrouw zal worden gecontacteerd met de resultaten van hun OGTT volgens onze routinepraktijk met onmiddellijke verwijzing naar de Diabetes Prenatale Kliniek voor degenen met de diagnose GDM. De glucoseresultaten worden dagelijks in de onderzoeksdataset ingevoerd met behulp van een unieke patiënt-ID. Monsters voor opslag worden verwerkt zoals hieronder beschreven. Het gewicht van de deelnemers wordt ook dagelijks in een database ingevoerd en via een unieke patiëntidentificatie gekoppeld aan klinische/biochemische gegevens.

28 weken: Foetale echografie: op het moment van hun OGTT gaan deelnemers ook naar de studie-echografie voor hun studie-echo. De buikomtrek, de hoofdomtrek, de lengte van het dijbeen en het geschatte gewicht van de foetus zullen worden gemeten met behulp van de ellipsfunctie op een Voluson E8-echografiescanner op de aanbevolen anatomische locaties25. De echoscopist heeft ervaring met foetale echografie en is blind voor HbA1c-resultaten in de vroege zwangerschap. Voor alle deelnemers aan de studie wordt dezelfde scanner gebruikt. Echografiemetingen worden in eerste instantie vastgelegd op een studiecasusrapportformulier en dagelijks overgebracht naar de elektronische onderzoeksdatabase.

28 weken: Vragenlijst over voedselfrequentie: elke deelnemer wordt gevraagd een vragenlijst over voedselfrequentie in te vullen in afwachting van bloedafname tijdens hun OGTT. Dit is om voedingspatronen van vrouwen met en zonder zwangerschapsdiabetes te evalueren en zal een basis vormen van waaruit toekomstige voedingsinterventies kunnen worden gevormd. De gebruikte vragenlijst is een gevalideerde vragenlijst die onlangs is gebruikt in de Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Children (http://www.bristol.ac.uk/alspac)

Bevalling: elke deelnemer zal zijn gebruikelijke verloskundige zorg voortzetten na zijn afspraak van 28 weken. Aan het einde van het onderzoek zal informatie over de verloskundige uitkomst worden geëxtraheerd uit het Northern Ireland Maternity Information System (NIMATS) en, indien nodig, uit papieren dossiers. Dit omvat de zwangerschapsduur bij de bevalling, de wijze van bevalling en de foetale, maternale en vroege neonatale complicaties zoals hierboven uiteengezet in de doelstellingen. Leveringsresultaten worden gekoppeld aan de onderzoeksgegevens met behulp van overeenkomende unieke deelnemer-ID's.