Die Verwendung des HbA1c in der Frühschwangerschaft zur Vorhersage übermäßigen fetalen Wachstums bei Frauen mit dem Risiko einer Glukoseintoleranz (SHAPE)

Studienziel: Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, eine praktikable, leicht anzuwendende Früherkennungsmethode für übermäßige Gewichtszunahme des Fötus zu identifizieren; ein bekannter Risikofaktor für Fettleibigkeit bei Kindern und Typ-2-Diabetes.

Hauptziel: Untersuchung der Auswirkung eines erhöhten (39–48 mmol/mol) mütterlichen HbA1c, gemessen vor der 14. Schwangerschaftswoche, auf den Ultraschallbefund eines fetalen Bauchumfangs von mehr als dem 90. Perzentil in der 28. Schwangerschaftswoche. Wir gehen davon aus, dass Frauen mit einem hohen HbA1c-Wert in der Frühschwangerschaft (39–48 mmol/mol) ein deutlich erhöhtes Risiko einer übermäßigen Gewichtszunahme ihrer Babys haben.

Sekundäre Ziele:

1. Ermittlung der Fähigkeit des mütterlichen HbA1c in der Frühschwangerschaft (< 14 Wochen), die Diagnose von GDM im späten zweiten Trimester (28 Wochen) vorherzusagen.
2. Um die Auswirkung eines erhöhten (39-48 mmol/mol) mütterlichen HbA1c, gemessen vor der 14. Schwangerschaftswoche, auf fetale, mütterliche und neonatale Schwangerschaftskomplikationen (Totgeburt, Frühgeburt, Geburtsgewicht > 90. Perzentil, Schulterdystokie, Geburtsverletzung, neonatale Hypoglykämie, neonatale Intensivpflege, Kaiserschnitt, Präeklampsie, Schwangerschaftshypertonie) unter Berücksichtigung etwaiger GDM-Interventionen.
3. Bestimmung der Ernährungsgewohnheiten von Frauen mit und ohne GDM-Diagnose.

Studienübersicht: Prospektive Kohortenstudie mit Frauen mit erhöhtem GDM-Risiko, die sich zur geburtshilflichen Behandlung im Royal Jubilee Mutterschaftskrankenhaus Belfast vorstellen; die größte Entbindungsstation in Nordirland mit etwa 5.000 bis 6.000 Entbindungen pro Jahr. Die Studie wird über einen Zeitraum von drei Jahren von medizinischem Personal mit Unterstützung des Forschungsteams durchgeführt. Die Studie soll weitgehend in den klinischen Alltag integriert werden und so einer großen Zahl von Frauen die Teilnahme an der Studie ermöglichen.

Teilnehmer: 1.828 Frauen in der Frühschwangerschaft (≤ 14. Schwangerschaftswoche) werden nach Einverständniserklärung während ihres Buchungsbesuchs im Royal Jubilee Mutterschaftskrankenhaus in Belfast rekrutiert. Zu den Einschlusskriterien gehören ein Alter ≥ 18 Jahre und NICE-Risikofaktoren für Glukoseintoleranz, nämlich ein Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2, Diabetes in der Familienanamnese (Verwandter ersten Grades), früheres makrosomisches Baby (> 4,5 kg) und die Herkunft einer ethnischen Minderheitenfamilie mit einem hohen Anteil Prävalenz von Diabetes14. Zu den Ausschlusskriterien gehören vorbestehender Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus, eine Vorgeschichte von GDM, ein HbA1c-Wert ≥ 48 mmol/mol (6,5 %), eine bei der Buchung eines vollständigen Blutbildes diagnostizierte Anämie, eine Buchungsdiagnose einer Mehrlingsschwangerschaft und die Verwendung von Kortikosteroide oder Metformin innerhalb von zwei Wochen nach der Buchung.

Buchungsbesuch: Teilnehmerinnen in der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche erhalten bei der Buchung ihres Besuchs ihre Zustimmung. Bei diesem Besuch werden die Patientendaten wie Größe, Gewicht und Blutdruck von der buchenden Hebamme im nordirischen Mutterschaftsinformationssystem (NIMATS) erfasst. Neben routinemäßigen vorgeburtlichen Blutproben werden von der buchenden Hebamme Studienblutproben (14 ml) entnommen und das Plasma im regionalen Hämatologielabor auf HbA1c (4 ml) analysiert, wie unten beschrieben. Serum und Urin werden ebenfalls gesammelt (10 ml Vollblut, 10 ml Urin), verarbeitet und für zukünftige Arbeiten bei -80 °C gelagert. Die Probenverarbeitung (wie unten beschrieben) wird unmittelbar nach der Venensektion/Urinsammlung durchgeführt. Frauen mit einem HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5 %) werden telefonisch über ihr Ergebnis informiert (RD); zur weiteren Betreuung in die Diabetes-Annatalklinik überwiesen und von der Studie ausgeschlossen. Frauen mit einem HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %) werden für die Studie rekrutiert, aber weiterhin entsprechend ihrer routinemäßigen geburtshilflichen Versorgung behandelt. Frauen, die im Royal Jubilee Mutterschaftskrankenhaus buchen, wird auch eine Ultraschallmessung der viszeralen/subkutanen Fetttiefe angeboten. Dies wird am Ende ihrer routinemäßigen Ultraschallbuchung (RD) durchgeführt und die Messungen werden in der Studiendatenbank aufgezeichnet.

Verschachtelte Beobachtungsstudie Bei einer Untergruppe von Frauen werden die Tiefe des viszeralen Fettgewebes und die Tiefe des subkutanen Fettgewebes gemessen unter Verwendung der von Martin et al. beschriebenen Technik nach Buchung einer Ultraschalluntersuchung. Die Messungen werden im Liegen des Teilnehmers und in dreifacher Ausfertigung etwa 1 cm über dem Nabel durchgeführt. Diese Messungen werden dem Datensatz hinzugefügt.

28 Wochen: Oraler Glukosetoleranztest: Alle Teilnehmerinnen werden eingeladen, in der 28. Schwangerschaftswoche im Rahmen ihrer routinemäßigen klinischen Betreuung an einem oralen 75-g-Glukosetoleranztest teilzunehmen14. Die Tests werden von klinischen Hebammen in der Tagesabteilung für Geburtshilfe durchgeführt. Der Test findet morgens nach einer Fastennacht ab 22 Uhr am Vorabend statt. Bei diesem Besuch wird das Gewicht der Mutter erfasst. Es werden Grundblutproben (insgesamt 24 ml) für Glukose (4 ml) und Lagerung (20 ml) entnommen. Nach einem Getränk mit 75 g Glukose wird nach 60 Minuten und 120 Minuten Blut zur Glukosegewinnung (4 ml) und zur Aufbewahrung (4 ml) entnommen. Die einzulagernden Proben werden nach der Entnahme verarbeitet. Die Glukose wird umgehend im regionalen Biochemielabor analysiert.

Die Plasmaglukoseergebnisse werden innerhalb von 4 Stunden nach jedem OGTT verfügbar sein. Kriterien der Weltgesundheitsorganisation werden zur Diagnose von GDM verwendet (Nüchternglukose ≥ 5,1 mmol/l; 1 Stunde ≥ 10,0 mmol/l; 2 Stunden 8,5 mmol/l)15. Jede Frau wird gemäß unserer Routinepraxis mit den Ergebnissen ihrer OGTT kontaktiert und bei Patienten mit GDM-Diagnose umgehend an die Diabetes-Annatalklinik überwiesen. Die Glukoseergebnisse werden täglich unter Verwendung einer eindeutigen Patientenkennung in den Studiendatensatz eingegeben. Proben zur Lagerung werden wie unten beschrieben verarbeitet. Die Gewichte der Teilnehmer werden außerdem täglich in eine Datenbank eingegeben und über eine eindeutige Patientenkennung mit klinischen/biochemischen Daten verknüpft.

28 Wochen: Fetaler Ultraschall: Zum Zeitpunkt ihres OGTT werden die Teilnehmer auch zum Studienultraschall für ihre Studienultraschalluntersuchung gehen. Bauchumfang, Kopfumfang, Femurlänge und geschätztes fetales Gewicht werden mithilfe der Ellipsenfunktion auf einem Voluson E8-Ultraschallscanner an den empfohlenen anatomischen Stellen gemessen25. Der Ultraschalldiagnostiker verfügt über Erfahrung in der fetalen Ultraschalluntersuchung und ist für die HbA1c-Ergebnisse in der Frühschwangerschaft blind. Für alle Studienteilnehmer wird derselbe Scanner verwendet. Ultraschallmessungen werden zunächst auf einem Studienfallberichtsformular aufgezeichnet und täglich in die elektronische Studiendatenbank übertragen.

28 Wochen: Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln: Jeder Teilnehmer wird gebeten, einen Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln auszufüllen, während er während seines OGTT auf die Blutentnahme wartet. Dies dient dazu, die Ernährungsmuster von Frauen mit und ohne GDM zu bewerten und eine Grundlage zu schaffen, auf der künftige Ernährungsinterventionen entwickelt werden können. Der verwendete Fragebogen ist ein validierter Fragebogen, der kürzlich in der Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Children (http://www.bristol.ac.uk/alspac) verwendet wurde.

Lieferung: Jeder Teilnehmer setzt seine übliche geburtshilfliche Betreuung nach seinem 28-wöchigen Termin fort. Am Ende der Studie werden geburtshilfliche Ergebnisinformationen aus dem nordirischen Mutterschaftsinformationssystem (NIMATS) und, falls erforderlich, aus Papierunterlagen extrahiert. Dazu gehören das Gestationsalter bei der Entbindung, die Art der Entbindung sowie die fetalen, mütterlichen und frühen Neugeborenenkomplikationen, wie oben in den Zielen beschrieben. Die Ergebnisse der Lieferung werden mithilfe übereinstimmender eindeutiger Teilnehmerkennungen mit den Studiendaten verknüpft.