Effect van chirurgische of conservatieve benadering bij patiënten met bijnierincidentomen

Subklinisch hypercortisolisme (SH) is een status van asymptomatisch hypercortisolisme, dat aanwezig is bij tot wel 30% van de patiënten met incidenteel ontdekte bijnieradenomen (bijnierincidentalomen, AI). Aangezien AI aanwezig is in 7-10% van de individuen na 60 jaar, is de geschatte SH-prevalentie in deze populatie 0,8-2%. Bij patiënten met SH als gevolg van een bijnieradenoom lijkt het risico op diabetes, hypertensie, cardiovasculaire voorvallen, osteoporose en mortaliteit te zijn verhoogd, en monolaterale adrenalectomie is gunstig. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die de effecten van een operatie op de SH-gevolgen evalueerden en de criteria vaststelden die de noodzaak van een operatie zelf aangeven. Bij veel patiënten is de SH-diagnose dus onzeker en is de beste benadering (chirurgisch of conservatief) onbekend. Deze onzekerheden zijn ook te wijten aan de invloed van de individuele glucocorticoïde (GC) gevoeligheid. Bij een enkel individu kunnen de verschillende polymorfismen van de GC-receptor (GR) en de verschillende activiteit van het 11ß-hydroxysteroid-dehydrogenase type 2-enzym (11HSD2), die de weefselblootstelling aan de actieve GC reguleren, op verschillende manieren vatbaar zijn voor de gevolgen van een overmaat aan GC. Daarom kan bij AI-patiënten, naast de evaluatie van de mate van cortisolhypersecretie, de beoordeling van de cortisolgevoeligheid nuttig zijn bij het vaststellen van het individuele risico op SH-gevolgen en het mogelijke nut van een chirurgische benadering.

Specifiek doel:

Bij AI-proefpersonen met onzekere SH zal de gecombineerde evaluatie van de klinische kenmerken samen met de parameters van cortisolsecretie en gevoeligheid instemmen om te beslissen welke patiënt de grootste kans heeft om te verbeteren na een operatie.

1. Om de variatie van bloeddrukcontrole, lipiden- en glucosemetabolisme, vasculaire schade, botmineraaldichtheid (BMD), klinische en morfometrische wervelfracturen, lichaamssamenstelling, stollingsparameters, neuropsychologische aspecten en kwaliteit van leven (QoL) te beoordelen bij AI-patiënten met onzekere SH na chirurgische verwijdering van de bijniermassa of na een conservatieve behandeling.
2. Om bij AI-patiënten en onzeker hypercortisolisme het effect te beoordelen van de chirurgische en conservatieve benadering op cardiovasculaire, metabole en botmanifestaties, neuropsychologische aspecten en kwaliteit van leven (QoL), in relatie tot de mate van cortisolsecretie en gevoeligheid.
3. Vaststellen van de beste klinisch-biochemische criteria voor het diagnosticeren van SH, op basis van de veranderingen van de uitkomsten na de chirurgische of conservatieve benadering, en dus voor het aanpakken van de voorkeursbehandeling bij de individuele patiënt met AI.

methoden. Tijdens de inschrijvingsperiode (24 maanden) zullen alle patiënten tussen 40 en 75 jaar die zijn verwezen voor unilaterale AI groter dan 1 cm worden geëvalueerd.

Bij alle proefpersonen zullen adrenocorticotroop hormoon (ACTH), urinair vrij cortisol (UFC), cortisol na 1 mg 's nachts dexamethason-suppressietest (1 mg DST) en de GR-polymorfismen van N363S, BclI en ER22/23EK worden beoordeeld. Patiënten met 1 mg DST >1,8 mcg/dL ondergaan een lage dosis (2 mg gedurende 2 dagen) dexamethason-suppressietest (LDDST). Patiënten met 1 mgDST en LDDST >5 mcg/dL en onderdrukte (<5 pg/mL) ACTH-spiegels worden uitgesloten omdat ze worden beïnvloed door biochemisch openlijk hypercortisolisme, waarvoor een operatie nodig is. AI-patiënten met 1 mg DST of LDDST <1,8 mcg/dL worden uitgesloten omdat ze zeker niet getroffen zijn door SH. AI-patiënten met AI >5 cm zullen de studie verlaten omdat in dit geval een operatie verplicht is.

Uiteindelijk zullen na de inschrijvingsperiode 54 AI-patiënten met onzekere SH worden geïncludeerd en gerandomiseerd naar chirurgie (Groep 1) of conservatieve behandeling (Groep 2). De follow-upperiode duurt 24 maanden (na stopzetting van GC-substitutietherapie, indien nodig, voor groep 1). Groep 1-patiënten ondergaan laparoscopische of laparotomische adrenalectomie, afhankelijk van de AI-grootte en hun klinische kenmerken.

Evaluaties bij baseline, 6, 12 en 24 maanden: bloeddruk (BP), lichaamsgewicht (BW), body mass index (BMI), middelomtrek, glucose-, lipiden- en stollingsparameters, lichaamssamenstelling en adenoomgrootte per CT (Groep 2 patiënten).

Patiënten van groep 2 met een adenoomtoename van >1 cm of optreden van openlijke SH zullen het onderzoek verlaten. Bij aanvang en na 24 maanden zullen botmineraaldichtheid (BMD) en -kwaliteit (door trabeculaire botscore, TBS), wervelfracturen (VFx), atherosclerose van de halsslagader, neuropsychologische aspecten en kwaliteit van leven worden beoordeeld.

De patiënten worden gedefinieerd als: i) zwaarlijvig, met een BMI >30 kg/m2; ii) hypertensief in aanwezigheid van systolische bloeddruk >130 mmHg en/of diastolische bloeddruk >85 mmHg en/of een antihypertensieve behandeling; iii) diabeet, in aanwezigheid van de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie, en/of een hypoglycemisch geneesmiddel, iv) dyslipidemisch, in aanwezigheid van triglyceridenwaarden >150 mg/dl of high-density lipoprotein (HDL)-cholesterolwaarden <40 of 50 mg/dl bij respectievelijk mannen en vrouwen.

De verbetering/verslechtering tijdens de follow-up wordt als volgt gedefinieerd: voor obesitas met een afname/toename van >5% lichaamsgewicht, voor hypertensie als de niet-hypertensieve patiënten overgingen van een prehypertensiecategorie naar een andere of hypertensieve patiënten van een hypertensiegraad naar een andere; voor diabetes en dyslipidemie als nuchtere glucose- en cholesterolwaarden van de ene categorie naar de andere gaan, respectievelijk, volgens de criteria van het Adult Treatment Panel III.

De werkzaamheid van de chirurgische en conservatieve benadering op basis van de veranderingen van BP, BW, glucose- en lipidecontrole, BMD, VFx-incidentie (primaire uitkomsten) zal worden vergeleken. Het effect van chirurgie op de stollingsparameters, atherosclerose van de halsslagader, lichaamssamenstelling, neuropsychologische aspecten en KvL (secundaire uitkomsten) zullen ook geëvalueerd worden.

Bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden zullen naast ACTH, 1mgDST en UFC ook de nachtelijke speekselcortisol- (MSalC) en urinaire vrije cortisonspiegels (UFCo) en de UFC/UFCo-ratio (index van 11HSD2-activiteit) worden beoordeeld. Bij groep 1- en groep 2-patiënten zal de associatie tussen de veranderingen van de primaire en secundaire uitkomsten met de cortisolsecretieparameters en de aanwezigheid/afwezigheid van GC-sensibiliserende GR-polymorfismen en de mate van 11HSD2-activiteit worden geëvalueerd.

Een algoritme voor het voorspellen van het effect van de chirurgische of conservatieve benadering op de primaire uitkomsten bij de individuele AI-patiënt met onzekere SH. Het algoritme, gebaseerd op de combinatie van de SH-complicaties bij baseline (hypertensie, osteoporotische fracturen, diabetes) met de aanwezigheid/afwezigheid van GC-sensibiliserende GR-polymorfismen, mate van 11HSD2-activiteit en parameters van cortisolsecretie, zal retrospectief worden getest op de onderzoekspopulatie , zal worden uitgewerkt. Dit zou instemmen met het evalueren van de positieve en negatieve voorspellende waarde van het algoritme voor het voorspellen van de respons op een operatie bij de individuele patiënt met AI.