Effetto dell'approccio chirurgico o conservativo nei pazienti con incidentalomi surrenali

L'ipercortisolismo subclinico (SH) è uno stato di ipercortisolismo asintomatico, che è presente fino al 30% dei pazienti con adenomi surrenalici scoperti incidentalmente (incidentalomi surrenali, AI). Poiché l'IA è presente nel 7-10% degli individui dopo i 60 anni di età, la prevalenza stimata di SH in questa popolazione è dello 0,8-2%. Nei pazienti con SH a causa di un adenoma surrenale il rischio di diabete, ipertensione, eventi cardiovascolari, osteoporosi e mortalità sembra essere aumentato e la surrenectomia monolaterale sembra essere vantaggiosa. Tuttavia, nessuno studio randomizzato ha valutato gli effetti della chirurgia sulle conseguenze di SH e ha stabilito i criteri che indicano la necessità della chirurgia stessa. Pertanto, in molti pazienti la diagnosi di SH è incerta e l'approccio migliore (chirurgico o conservativo) sconosciuto. Queste incertezze sono dovute anche all'influenza della sensibilità individuale ai glucocorticoidi (GC). Infatti, nel singolo individuo i vari polimorfismi del recettore GC (GR) e la diversa attività dell'enzima 11ß-idrossisteroide-deidrogenasi di tipo 2 (11HSD2), che regolano l'esposizione tissutale al GC attivo, possono diversamente predisporre alle conseguenze dell'eccesso di GC. Pertanto, nei pazienti affetti da AI, oltre alla valutazione del grado di ipersecrezione di cortisolo, la valutazione della sensibilità al cortisolo può essere utile per stabilire il rischio individuale di conseguenze SH e l'eventuale utilità di un approccio chirurgico.

Obiettivo specifico:

Nei soggetti AI con SH incerto la valutazione combinata delle caratteristiche cliniche insieme ai parametri di secrezione e sensibilità del cortisolo consentirà di decidere quale paziente ha la maggiore probabilità di migliorare dopo l'intervento chirurgico.

1. Per valutare la variazione del controllo della pressione arteriosa, del metabolismo dei lipidi e del glucosio, del danno vascolare, della densità minerale ossea (BMD), delle fratture vertebrali cliniche e morfometriche, della composizione corporea, dei parametri della coagulazione, degli aspetti neuropsicologici e della qualità della vita (QoL) in pazienti con AI con incerta SH dopo la rimozione chirurgica della massa surrenale o dopo un trattamento conservativo.
2. Valutare in pazienti con AI e ipercortisolismo incerto l'effetto dell'approccio chirurgico e conservativo sulle manifestazioni cardiovascolari, metaboliche e ossee, sugli aspetti neuropsicologici e sulla qualità della vita (QoL), in relazione al grado di secrezione e sensibilità del cortisolo.
3. Stabilire i migliori criteri clinico-biochimici per la diagnosi di SH, sulla base dei cambiamenti degli esiti dopo l'approccio chirurgico o conservativo, e quindi, per indirizzare il trattamento di scelta nel singolo paziente con AI.

Metodi. Durante il periodo di arruolamento (24 mesi), verranno valutati tutti i pazienti di età compresa tra 40 e 75 anni segnalati per AI unilaterale superiore a 1 cm.

In tutti i soggetti saranno valutati l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), il cortisolo libero urinario (UFC), il cortisolo dopo il test di soppressione notturna con desametasone da 1 mg (1 mg DST) ei polimorfismi GR di N363S, BclI e ER22/23EK. I pazienti con 1 mg di DST > 1,8 mcg/dL saranno sottoposti a un test di soppressione con desametasone a basso dosaggio (2 mg per 2 giorni) (LDDST). I pazienti con 1mgDST e LDDST >5 mcg/dL e livelli di ACTH soppressi (<5 pg/mL) saranno esclusi in quanto affetti da ipercortisolismo biochimicamente evidente, che richiede un intervento chirurgico. I pazienti affetti da AI con 1mgDST o LDDST <1,8 mcg/dL saranno esclusi in quanto certamente non affetti da SH. I pazienti con AI > 5 cm lasceranno lo studio poiché in questo caso l'intervento chirurgico è obbligatorio.

Alla fine, dopo il periodo di arruolamento, 54 pazienti con AI con SH incerto saranno inclusi e randomizzati alla chirurgia (Gruppo 1) o al trattamento conservativo (Gruppo 2). Il periodo di follow-up durerà 24 mesi (dopo la sospensione della terapia sostitutiva con GC, se necessario, per il Gruppo 1). I pazienti del gruppo 1 saranno sottoposti a surrenectomia laparoscopica o laparotomica, a seconda delle dimensioni dell'IA e delle loro caratteristiche cliniche.

Valutazioni al basale, 6, 12 e 24 mesi: pressione arteriosa (PA), peso corporeo (PC), indice di massa corporea (BMI), circonferenza vita, parametri glicemici, lipidici e della coagulazione, composizione corporea e dimensioni dell'adenoma mediante TC (Gruppo 2 pazienti).

I pazienti del gruppo 2 con un aumento dell'adenoma> 1 cm o la comparsa di SH conclamato lasceranno lo studio. Al basale e dopo 24 mesi, saranno valutate la densità minerale ossea (BMD) e la qualità (trabecular bone score, TBS), le fratture vertebrali (VFx), l'aterosclerosi carotidea, gli aspetti neuropsicologici e la QoL.

I pazienti saranno definiti: i) obesi, in presenza di BMI >30 kg/m2; ii) ipertesi in presenza di PA sistolica >130 mmHg e/o PA diastolica >85 mmHg e/o qualsiasi trattamento antipertensivo; iii) diabetico, in presenza dei criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, e/o qualsiasi farmaco ipoglicemizzante, iv) dislipidemico, in presenza di livelli di trigliceridi >150 mg/dl o di colesterolo HDL <40 o 50 mg/dl rispettivamente nei maschi e nelle femmine.

Il miglioramento/peggioramento durante il follow-up sarà definito come segue: per l'obesità in presenza di una diminuzione/aumento del peso corporeo >5%, per l'ipertensione se i pazienti non ipertesi sono passati da una categoria pre-ipertensione ad un'altra o i pazienti ipertesi da un grado di ipertensione all'altro; per il diabete e la dislipidemia se i livelli di glucosio e colesterolo a digiuno passano rispettivamente da una categoria all'altra, seguendo i criteri dell'Adult Treatment Panel III.

Verrà confrontata l'efficacia dell'approccio chirurgico e conservativo sulla base delle variazioni di PA, peso corporeo, controllo glicemico e lipidico, densità minerale ossea, incidenza di VFx (outcome primari). Verrà inoltre valutato l'effetto della chirurgia sui parametri della coagulazione, l'aterosclerosi carotidea, la composizione corporea, gli aspetti neuropsicologici e la QoL (outcome secondari).

Al basale e a 6, 12 e 24 mesi, oltre all'ACTH, 1mgDST e UFC, saranno valutati i livelli di cortisolo salivare di mezzanotte (MSalC) e di cortisone libero urinario (UFCo) e il rapporto UFC/UFCo (indice di attività 11HSD2). Pazienti del gruppo 1 e del gruppo 2 verrà valutata l'associazione tra le variazioni degli esiti primari e secondari con i parametri di secrezione di cortisolo e la presenza/assenza di polimorfismi GR sensibilizzanti GC e il grado di attività dell'11HSD2.

Un algoritmo per prevedere l'effetto dell'approccio chirurgico o conservativo sugli esiti primari nel singolo paziente AI con SH incerto. L'algoritmo, basato sulla combinazione delle complicanze SH al basale (ipertensione, fratture osteoporotiche, diabete) con la presenza/assenza di polimorfismi GR sensibilizzanti GC, grado di attività 11HSD2 e parametri di secrezione di cortisolo, sarà testato retrospettivamente sulla popolazione in studio , verrà approfondito. Ciò consentirebbe di valutare il valore predittivo positivo e negativo dell'algoritmo per predire la risposta alla chirurgia nel singolo paziente con IA.