Wirkung eines chirurgischen oder konservativen Ansatzes bei Patienten mit Nebennieren-Inzidentalomen

Der subklinische Hyperkortisolismus (SH) ist ein Zustand des asymptomatischen Hyperkortisolismus, der bei bis zu 30 % der Patienten mit zufällig entdeckten Nebennierenadenomen (Nebennieren-Inzidentalomen, AI) vorliegt. Da AI bei 7–10 % der Personen nach dem 60. Lebensjahr vorhanden ist, beträgt die geschätzte SH-Prävalenz in dieser Population 0,8–2 %. Bei Patienten mit SH aufgrund eines Nebennierenadenoms scheint das Risiko für Diabetes, Bluthochdruck, kardiovaskuläre Ereignisse, Osteoporose und Mortalität erhöht zu sein und eine monolaterale Adrenalektomie von Vorteil zu sein. Allerdings wurden in keiner randomisierten Studie die Auswirkungen einer Operation auf die SH-Folgen untersucht und die Kriterien festgelegt, die die Notwendigkeit einer Operation selbst anzeigen. Daher ist bei vielen Patienten die SH-Diagnose ungewiss und der beste Ansatz (chirurgisch oder konservativ) unbekannt. Diese Unsicherheiten sind auch auf den Einfluss der individuellen Glucocorticoid(GC)-Empfindlichkeit zurückzuführen. Tatsächlich können die verschiedenen Polymorphismen des GC-Rezeptors (GR) und der unterschiedlichen Aktivität des 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-2-Enzyms (11HSD2), die die Exposition des Gewebes gegenüber dem aktiven GC regulieren, bei dem einzelnen Individuum unterschiedlich für die Folgen eines GC-Überschusses prädisponieren. Daher kann bei AI-Patienten neben der Beurteilung des Ausmaßes der Cortisol-Hypersekretion die Beurteilung der Cortisol-Sensitivität hilfreich sein, um das individuelle Risiko von SH-Folgen und die mögliche Sinnhaftigkeit eines chirurgischen Vorgehens festzustellen.

Spezifisches Ziel:

Bei AI-Patienten mit unklarem SH wird die kombinierte Bewertung der klinischen Merkmale zusammen mit den Parametern der Cortisolsekretion und -empfindlichkeit dazu beitragen, zu entscheiden, bei welchem ​​Patienten die größte Wahrscheinlichkeit für eine Besserung nach der Operation besteht.

1. Zur Beurteilung der Variation von Blutdruckkontrolle, Lipid- und Glukosestoffwechsel, Gefäßschädigung, Knochenmineraldichte (BMD), klinischen und morphometrischen Wirbelfrakturen, Körperzusammensetzung, Gerinnungsparametern, neuropsychologischen Aspekten und Lebensqualität (QoL) bei AI-Patienten mit Unsicherheit SH nach der chirurgischen Entfernung der Nebennierenmasse oder nach einer konservativen Behandlung.
2. Bewertung der Wirkung des chirurgischen und konservativen Vorgehens auf kardiovaskuläre, metabolische und Knochenmanifestationen, neuropsychologische Aspekte und Lebensqualität (QoL) bei AI-Patienten und unklarem Hyperkortisolismus in Bezug auf das Ausmaß der Cortisolsekretion und -sensitivität.
3. Aufstellen der besten klinisch-biochemischen Kriterien für die Diagnose von SH auf der Grundlage der Veränderungen der Ergebnisse nach dem chirurgischen oder konservativen Ansatz und daher für die Behandlung der Wahl bei dem einzelnen Patienten mit AI.

Methoden. Während des Einschreibungszeitraums (24 Monate) werden alle Patienten zwischen 40 und 75 Jahren, die wegen eines einseitigen AI größer als 1 cm überwiesen wurden, untersucht.

Bei allen Probanden werden Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), freies Cortisol im Urin (UFC), Cortisol nach 1 mg Dexamethason-Suppressionstest über Nacht (1 mg DST) und die GR-Polymorphismen von N363S, BclI und ER22/23EK bewertet. Patienten mit 1 mg DST > 1,8 mcg/dl werden einem niedrig dosierten (2 mg für 2 Tage) Dexamethason-Suppressionstest (LDDST) unterzogen. Patienten mit 1 mg DST und LDDST > 5 mcg/dl und unterdrückten (< 5 pg/ml) ACTH-Spiegeln werden als von einem biochemisch offenkundigen Hyperkortisolismus betroffen, der eine Operation erfordert, ausgeschlossen. AI-Patienten mit 1 mg DST oder LDDST < 1,8 mcg/dL werden ausgeschlossen, da sie sicherlich nicht von SH betroffen sind. AI-Patienten mit AI > 5 cm werden die Studie verlassen, da in diesem Fall eine Operation obligatorisch ist.

Schließlich werden nach dem Einschreibungszeitraum 54 AI-Patienten mit unsicherem SH aufgenommen und randomisiert einer Operation (Gruppe 1) oder einer konservativen Behandlung (Gruppe 2) zugeteilt. Die Nachbeobachtungszeit beträgt 24 Monate (nach Absetzen der GC-Substitutionstherapie, falls erforderlich, für Gruppe 1). Patienten der Gruppe 1 werden abhängig von der AI-Größe und ihren klinischen Merkmalen einer laparoskopischen oder laparotomischen Adrenalektomie unterzogen.

Bewertungen zu Studienbeginn, 6, 12 und 24 Monate: Blutdruck (BP), Körpergewicht (BW), Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, Glukose-, Lipid- und Gerinnungsparameter, Körperzusammensetzung und Adenomgröße durch CT (Gruppe 2 Patienten).

Patienten der Gruppe 2 mit einer Zunahme des Adenoms von > 1 cm oder dem Auftreten eines offensichtlichen SH werden die Studie verlassen. Zu Beginn und nach 24 Monaten werden die Knochenmineraldichte (BMD) und -qualität (durch trabekulären Knochenwert, TBS), Wirbelfrakturen (VFx), Atherosklerose der Halsschlagader, neuropsychologische Aspekte und die Lebensqualität bewertet.

Die Patienten werden wie folgt definiert: i) fettleibig mit einem BMI > 30 kg/m2; ii) hypertensiv in Gegenwart eines systolischen Blutdrucks > 130 mmHg und/oder eines diastolischen Blutdrucks > 85 mmHg und/oder einer antihypertensiven Behandlung; iii) Diabetiker, bei Vorliegen der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation und/oder eines hypoglykämischen Arzneimittels, iv) Dyslipidämie, bei Vorliegen von Triglyceridspiegeln > 150 mg/dl oder High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterinspiegeln < 40 oder 50 mg/dl bei Männern bzw. Frauen.

Die Verbesserung/Verschlechterung während der Nachsorge wird wie folgt definiert: für Adipositas bei Vorliegen einer Abnahme/Erhöhung des Körpergewichts von > 5 %, für Bluthochdruck, wenn die nicht hypertensiven Patienten von einer Prä-Hypertonie-Kategorie in eine andere übergingen, oder die hypertensiven Patienten von einem Bluthochdruckgrad zum anderen; für Diabetes und Dyslipidämie, wenn Nüchternglukose- und Cholesterinspiegel von einer Kategorie in eine andere übergehen, entsprechend den Kriterien des Behandlungspanels III für Erwachsene.

Die Wirksamkeit des chirurgischen und des konservativen Ansatzes auf der Grundlage der Veränderungen von BP, BW, Glukose- und Lipidkontrolle, BMD, VFx-Inzidenz (primäre Endpunkte) wird verglichen. Der Einfluss der Operation auf die Gerinnungsparameter, Arteriosklerose der Halsschlagader, Körperzusammensetzung, neuropsychologische Aspekte und QoL (sekundäre Endpunkte) wird ebenfalls evaluiert.

Zu Studienbeginn und nach 6, 12 und 24 Monaten werden neben ACTH, 1 mg DST und UFC auch die Cortisolspiegel im Speichel um Mitternacht (MSalC) und freies Cortison im Urin (UFCo) sowie das UFC/UFCo-Verhältnis (Index der 11HSD2-Aktivität) bestimmt Bei Patienten der Gruppe 1 und Gruppe 2 wird der Zusammenhang zwischen den Änderungen der primären und sekundären Ergebnisse mit den Cortisol-Sekretionsparametern und dem Vorhandensein/Fehlen von GC-sensibilisierenden GR-Polymorphismen und dem Grad der 11HSD2-Aktivität bewertet.

Ein Algorithmus zur Vorhersage der Wirkung des chirurgischen oder konservativen Ansatzes auf die primären Ergebnisse bei dem einzelnen AI-Patienten mit unsicherem SH. Der Algorithmus, der auf der Kombination der SH-Komplikationen zu Studienbeginn (Hypertonie, osteoporotische Frakturen, Diabetes) mit dem Vorhandensein/Fehlen von GC-sensibilisierenden GR-Polymorphismen, dem Grad der 11HSD2-Aktivität und den Parametern der Cortisolsekretion basiert, wird retrospektiv an der Studienpopulation getestet , wird ausgearbeitet. Dies würde zustimmen, den positiven und negativen Vorhersagewert des Algorithmus zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Operation bei dem einzelnen Patienten mit AI zu bewerten.