Wpływ podejścia chirurgicznego lub zachowawczego u pacjentów z incydentaloma nadnerczy

Subkliniczny hiperkortyzolizm (SH) to stan bezobjawowej hiperkortyzolemii, który występuje nawet u 30% pacjentów z przypadkowo wykrytymi gruczolakami nadnerczy (incydentaloma nadnerczy, AI). Ponieważ AI występuje u 7-10% osób po 60 roku życia, szacowana częstość występowania SH w tej populacji wynosi 0,8-2%. U pacjentów z SH z powodu gruczolaka nadnerczy ryzyko cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, incydentów sercowo-naczyniowych, osteoporozy i śmiertelności wydaje się być zwiększone, a jednostronna adrenalektomia wydaje się korzystna. Jednak żadne randomizowane badania nie oceniały wpływu operacji na konsekwencje SH i nie ustalały kryteriów wskazujących na potrzebę samej operacji. Dlatego u wielu pacjentów rozpoznanie SH jest niepewne, a najlepsze podejście (chirurgiczne lub zachowawcze) jest nieznane. Te niepewności wynikają również z wpływu indywidualnej wrażliwości na glukokortykoidy (GC). Rzeczywiście, u pojedynczego osobnika różne polimorfizmy receptora GC (GR) i różnej aktywności enzymu 11ß-hydroksysteroido-dehydrogenazy typu 2 (11HSD2), regulującego ekspozycję tkanek na aktywny GC, mogą w różny sposób predysponować do konsekwencji nadmiaru GC. Dlatego u pacjentów z AI, poza oceną stopnia hipersekrecji kortyzolu, ocena wrażliwości kortyzolu może być przydatna w ustalaniu indywidualnego ryzyka wystąpienia następstw SH i ewentualnej przydatności dostępu chirurgicznego.

Konkretny cel:

U osób z AI z niepewnym SH łączna ocena cech klinicznych wraz z parametrami wydzielania i wrażliwości kortyzolu pozwoli zdecydować, który pacjent ma największe prawdopodobieństwo poprawy po operacji.

1. Ocena zmienności kontroli ciśnienia krwi, metabolizmu lipidów i glukozy, uszkodzenia naczyń, gęstości mineralnej kości (BMD), klinicznych i morfometrycznych złamań kręgów, składu ciała, parametrów krzepnięcia, aspektów neuropsychologicznych i jakości życia (QoL) u pacjentów z AI z niepewną SH po chirurgicznym usunięciu guza nadnerczy lub po leczeniu zachowawczym.
2. Ocena wpływu postępowania chirurgicznego i zachowawczego u pacjentów z AI i niepewną hiperkortyzolemią na objawy sercowo-naczyniowe, metaboliczne i kostne, aspekty neuropsychologiczne i jakość życia (QoL) w zależności od stopnia wydzielania i wrażliwości kortyzolu.
3. Ustalenie najlepszych kliniczno-biochemicznych kryteriów rozpoznania SH na podstawie zmian w wynikach leczenia po leczeniu chirurgicznym lub zachowawczym, a tym samym podjęcie leczenia z wyboru u indywidualnego pacjenta z AI.

Metody. W okresie rekrutacji (24 miesiące) ocenie zostaną poddani wszyscy pacjenci w wieku od 40 do 75 lat skierowani z powodu jednostronnej AI większej niż 1 cm.

U wszystkich badanych zostanie oceniony poziom hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), wolnego kortyzolu w moczu (UFC), kortyzolu po 1 mg nocnego testu supresji deksametazonu (1mgDST) oraz polimorfizmów GR N363S, BclI i ER22/23EK. Pacjenci z 1mgDST >1,8 mcg/dl zostaną poddani testowi hamowania małą dawką (2 mg przez 2 dni) deksametazonu (LDDST). Pacjenci z 1mgDST i LDDST >5 mcg/dl i obniżonym (<5 pg/ml) poziomem ACTH zostaną wykluczeni ze względu na biochemicznie jawny hiperkortyzolizm, który wymaga operacji. Pacjenci z AI z 1mgDST lub LDDST <1,8 mcg/dL zostaną wykluczeni, ponieważ z pewnością nie będą dotknięci SH. Pacjenci z AI >5 cm opuszczą badanie, ponieważ w tym przypadku konieczna jest operacja.

Ostatecznie, po okresie rekrutacji, 54 pacjentów z AI z niepewną SH zostanie włączonych i losowo przydzielonych do leczenia chirurgicznego (Grupa 1) lub leczenia zachowawczego (Grupa 2). Okres obserwacji będzie trwał 24 miesiące (po odstawieniu GKS w razie potrzeby dla grupy 1). Pacjenci z grupy 1 zostaną poddani adrenalektomii laparoskopowej lub laparotomicznej, w zależności od wielkości AI i ich charakterystyki klinicznej.

Oceny na początku badania, po 6, 12 i 24 miesiącach: ciśnienie krwi (BP), masa ciała (BW), wskaźnik masy ciała (BMI), obwód talii, poziom glukozy, parametry lipidowe i krzepnięcia, skład ciała i wielkość gruczolaka na podstawie tomografii komputerowej (Grupa 2) pacjentów).

Pacjenci z grupy 2 z powiększeniem gruczolaka >1 cm lub pojawieniem się jawnej SH opuszczą badanie. Na początku badania i po 24 miesiącach oceniana będzie gęstość mineralna (BMD) i jakość kości (na podstawie oceny kości beleczkowatej, TBS), złamania kręgów (VFx), miażdżyca tętnic szyjnych, aspekty neuropsychologiczne i QoL.

Pacjenci zostaną zdefiniowani: i) otyli, z BMI >30 kg/m2; ii) nadciśnienie w obecności skurczowego BP >130 mmHg i/lub rozkurczowego BP >85 mmHg i/lub jakiegokolwiek leczenia hipotensyjnego; iii) z cukrzycą, w przypadku spełnienia kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia i/lub jakimkolwiek lekiem hipoglikemizującym, iv) z dyslipidemią, w przypadku obecności poziomu triglicerydów >150 mg/dl lub poziomu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) <40 lub 50 mg/dl odpowiednio u mężczyzn i kobiet.

Poprawa/pogorszenie podczas obserwacji będzie definiowana następująco: w przypadku otyłości przy spadku/zwiększeniu masy ciała >5%, w przypadku nadciśnienia tętniczego, jeśli pacjenci bez nadciśnienia tętniczego przeszli z kategorii przednadciśnieniowej do innej lub u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym od stopnia nadciśnienia do innego; w przypadku cukrzycy i dyslipidemii, jeśli poziomy glukozy i cholesterolu na czczo zmieniają się odpowiednio z jednej kategorii do drugiej, zgodnie z kryteriami Panelu Leczenia Dorosłych III.

Porównana zostanie skuteczność postępowania chirurgicznego i zachowawczego na podstawie zmian BP, BW, kontroli glukozy i lipidów, BMD, częstości występowania VFx (pierwotne punkty końcowe). Oceniony zostanie również wpływ operacji na parametry układu krzepnięcia, miażdżycę tętnic szyjnych, skład ciała, aspekty neuropsychologiczne oraz QoL (wyniki drugorzędne).

Na początku badania oraz po 6, 12 i 24 miesiącach, oprócz ACTH, 1 mg DST i UFC, zostaną ocenione poziomy kortyzolu w ślinie (MSalC) i wolnego kortyzonu w moczu (UFCo) o północy oraz stosunek UFC/UFCo (wskaźnik aktywności 11HSD2). U pacjentów z grupy 1 i grupy 2 oceniany będzie związek między zmianami wyników pierwotnych i wtórnych a parametrami wydzielania kortyzolu a obecnością/brakiem polimorfizmów GR uczulających na GC oraz stopniem aktywności 11HSD2.

Algorytm do przewidywania wpływu podejścia chirurgicznego lub zachowawczego na pierwotne wyniki u indywidualnego pacjenta z AI z niepewną SH. Algorytm, oparty na połączeniu wyjściowych powikłań SH (nadciśnienie, złamania osteoporotyczne, cukrzyca) z obecnością/brakiem polimorfizmów GR uczulających na GC, stopniem aktywności 11HSD2 oraz parametrami wydzielania kortyzolu, zostanie retrospektywnie przetestowany na badanej populacji , zostanie dopracowany. Pozwoliłoby to na ocenę dodatniej i ujemnej wartości predykcyjnej algorytmu przewidywania odpowiedzi na operację u indywidualnego pacjenta z AI.