Vliv chirurgického nebo konzervativního přístupu u pacientů s incidentalomy nadledvin

Subklinický hyperkortizolismus (SH) je stav asymptomatického hyperkortizolismu, který je přítomen až u 30 % pacientů s náhodně objevenými adenomy nadledvin (adrenální incidentalomy, AI). Vzhledem k tomu, že AI je přítomna u 7–10 % jedinců po 60. roce věku, odhadovaná prevalence SH v této populaci je 0,8–2 %. U pacientů s SH v důsledku adenomu nadledvin se zdá být zvýšené riziko diabetu, hypertenze, kardiovaskulárních příhod, osteoporózy a mortality a monolaterální adrenalektomie je prospěšná. Žádné randomizované studie však nehodnotily účinky operace na následky SH a nestanovily kritéria indikující potřebu samotné operace. U mnoha pacientů je tedy diagnóza SH nejistá a nejlepší přístup (chirurgický nebo konzervativní) neznámý. Tyto nejistoty jsou také způsobeny vlivem individuální citlivosti na glukokortikoidy (GC). U jednoho jedince mohou různé polymorfismy GC receptoru (GR) a různá aktivita enzymu 11ß-hydroxysteroid-dehydrogenázy typu 2 (11HSD2), regulující expozici tkáně aktivní GC, odlišně predisponovat k následkům nadbytku GC. U pacientů s AI proto může být kromě hodnocení stupně hypersekrece kortizolu užitečné hodnocení citlivosti na kortizol při stanovení individuálního rizika následků SH a možné užitečnosti chirurgického přístupu.

Konkrétní cíl:

U pacientů s AI s nejistým SH umožní kombinované hodnocení klinických znaků spolu s parametry sekrece kortizolu a citlivosti rozhodnout, u kterého pacienta je největší pravděpodobnost zlepšení po operaci.

1. Posoudit variace kontroly krevního tlaku, metabolismu lipidů a glukózy, vaskulární poškození, kostní minerální hustotu (BMD), klinické a morfometrické zlomeniny obratlů, složení těla, koagulační parametry, neuropsychologické aspekty a kvalitu života (QoL) u pacientů s AI s nejistou SH po chirurgickém odstranění masy nadledvin nebo po konzervativní léčbě.
2. Zhodnotit u pacientů s AI a nejistého hyperkortizolismu vliv chirurgického a konzervativního přístupu na kardiovaskulární, metabolické a kostní projevy, neuropsychologické aspekty a kvalitu života (QoL), ve vztahu ke stupni sekrece kortizolu a citlivosti.
3. Stanovit nejlepší klinicko-biochemická kritéria pro diagnostiku SH na základě změn výsledků po chirurgickém nebo konzervativním přístupu, a tedy pro řešení léčby volby u jednotlivého pacienta s AI.

Metody. Během období zařazování (24 měsíců) budou hodnoceni všichni pacienti ve věku 40 až 75 let doporučení pro jednostrannou AI větší než 1 cm.

U všech subjektů budou hodnoceny adrenokortikotropní hormon (ACTH), volný kortizol v moči (UFC), kortizol po 1 mg nočního testu suprese dexamethasonu (1 mgDST) a GR polymorfismy N363S, BclI a ER22/23EK. Pacienti s 1 mgDST >1,8 mcg/dl podstoupí test suprese dexametazonu (LDDST) s nízkou dávkou (2 mg po dobu 2 dnů). Pacienti s 1 mgDST a LDDST >5 mcg/dl a suprimovanými (<5 pg/ml) hladinami ACTH budou vyloučeni, protože jsou ovlivněni biochemicky zjevným hyperkortizolismem, který vyžaduje chirurgický zákrok. Pacienti s AI s 1 mgDST nebo LDDST <1,8 mcg/dl budou vyloučeni, protože SH rozhodně nejsou postiženi. Pacienti s AI s AI >5 cm opustí studii, protože v tomto případě je chirurgický zákrok povinný.

Nakonec bude po období zařazování zahrnuto 54 pacientů s AI s nejistým SH a randomizováno k operaci (skupina 1) nebo konzervativní léčbě (skupina 2). Sledovací období bude trvat 24 měsíců (po vysazení substituční terapie GC, pokud je to nutné, pro skupinu 1). Pacienti skupiny 1 podstoupí laparoskopickou nebo laparotomickou adrenalektomii v závislosti na velikosti AI a jejich klinických charakteristikách.

Vyhodnocení na začátku, 6, 12 a 24 měsíců: krevní tlak (BP), tělesná hmotnost (BW), index tělesné hmotnosti (BMI), obvod pasu, glukóza, lipidové a koagulační parametry, složení těla a velikost adenomu pomocí CT (skupina 2 pacientů).

Skupina 2 pacientů s nárůstem adenomu >1 cm nebo zjevným zjevným SH opustí studii. Na začátku a po 24 měsících bude hodnocena kostní minerální denzita (BMD) a kvalita (podle trabekulárního kostního skóre, TBS), vertebrální zlomeniny (VFx), karotická ateroskleróza, neuropsychologické aspekty a QoL.

Pacienti budou definováni: i) obézní, s BMI >30 kg/m2; ii) hypertenzní za přítomnosti systolického TK >130 mmHg a/nebo diastolického TK >85 mmHg a/nebo jakékoli antihypertenzní léčby; iii) diabetik v přítomnosti kritérií Světové zdravotnické organizace a/nebo jakýkoli hypoglykemický lék, iv) dyslipidemický v přítomnosti hladiny triglyceridů > 150 mg/dl nebo hladiny cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) < 40 nebo 50 mg/dl u mužů a žen.

Zlepšení/zhoršení během sledování bude definováno takto: pro obezitu v přítomnosti >5% snížení/zvýšení tělesné hmotnosti, pro hypertenzi, pokud nehypertenzní pacienti přešli z prehypertenzní kategorie do jiné nebo hypertonici od stupně hypertenze k jinému; pro diabetes a dyslipidemii, pokud hladiny glukózy a cholesterolu nalačno přecházejí z jedné kategorie do druhé, v daném pořadí, podle kritérií panelu III léčby dospělých.

Bude porovnána účinnost chirurgického a konzervativního přístupu na základě změn TK, BW, glukózové a lipidové kontroly, BMD, incidence VFx (primární výsledky). Dále bude hodnocen vliv operace na koagulační parametry, aterosklerózu karotid, tělesnou stavbu, neuropsychologické aspekty a QoL (sekundární výstupy).

Na začátku a po 6, 12 a 24 měsících budou kromě ACTH, 1 mgDST a UFC hodnoceny hladiny kortizolu v půlnoční slinách (MSalC) a volného kortizonu v moči (UFCo) a poměr UFC/UFCo (index aktivity 11HSD2). U pacientů skupiny 1 a skupiny 2 bude hodnocena souvislost mezi změnami primárních a sekundárních výsledků s parametry sekrece kortizolu a přítomností/nepřítomností GC senzibilizujících GR polymorfismů a stupněm aktivity 11HSD2.

Algoritmus pro predikci účinku chirurgického nebo konzervativního přístupu na primární výsledky u jednotlivých pacientů s AI s nejistým SH. Algoritmus založený na kombinaci výchozích SH komplikací (hypertenze, osteoporotické zlomeniny, diabetes) s přítomností/nepřítomností GC senzibilizujících GR polymorfismů, stupněm aktivity 11HSD2 a parametry sekrece kortizolu bude retrospektivně testován na studované populaci , bude upřesněno. To by souhlasilo s hodnocením pozitivní a negativní prediktivní hodnoty algoritmu pro predikci odpovědi na operaci u jednotlivého pacienta s AI.