Virkning af kirurgisk eller konservativ tilgang hos patienter med binyrebark-incidentalomer

Subklinisk hypercortisolisme (SH) er en status af asymptomatisk hypercortisolisme, som er til stede hos op til 30 % af patienterne med tilfældigt opdagede binyreadenomer (adrenale incidentalomer, AI). Da AI er til stede i 7-10% af individerne efter 60 års alderen, er den estimerede SH-prævalens i denne population 0,8-2%. Hos patienter med SH på grund af et binyreadenom synes risikoen for diabetes, hypertension, kardiovaskulære hændelser, osteoporose og dødelighed at være øget, og monolateral adrenalektomi gavnlig. Ingen randomiserede undersøgelser evaluerede imidlertid virkningerne af operation på SH-konsekvenser og etablerede kriterierne, der indikerer behovet for selve operationen. Hos mange patienter er SH-diagnosen derfor usikker og den bedste tilgang (kirurgisk eller konservativ) ukendt. Disse usikkerheder skyldes også påvirkningen af ​​den individuelle glukokortikoid (GC) følsomhed. Faktisk kan de forskellige polymorfier af GC-receptor (GR) og den forskellige 11ß-hydroxysteroid-dehydrogenase type 2-enzym (11HSD2)-aktivitet, som regulerer vævseksponeringen for den aktive GC, disponere forskelligt for konsekvenserne af GC-overskud hos det enkelte individ. Hos AI-patienter kan vurderingen af ​​cortisol-følsomheden udover evalueringen af ​​graden af ​​cortisol-hypersekretionen derfor være nyttig til at fastslå den individuelle risiko for SH-konsekvenser og den mulige nytte af en kirurgisk tilgang.

Specifikt mål:

Hos AI-patienter med usikker SH vil den kombinerede evaluering af de kliniske egenskaber sammen med parametrene for cortisolsekretion og sensitivitet være med til at beslutte, hvilken patient der har størst sandsynlighed for at blive bedre efter operationen.

1. At vurdere variationen af ​​blodtrykskontrol, lipider og glukosemetabolisme, vaskulær skade, knoglemineraltæthed (BMD), kliniske og morfometriske vertebrale frakturer, kropssammensætning, koagulationsparametre, neuropsykologiske aspekter og livskvalitet (QoL) hos AI-patienter med usikker SH efter kirurgisk fjernelse af binyremassen eller efter en konservativ behandling.
2. At vurdere hos AI-patienter og usikker hypercortisolisme effekten af ​​den kirurgiske og konservative tilgang på kardiovaskulære, metaboliske og knoglemanifestationer, neuropsykologiske aspekter og livskvalitet (QoL), i forhold til graden af ​​kortisolsekretion og sensitivitet.
3. At etablere de bedste klinisk-biokemiske kriterier for diagnosticering af SH, på baggrund af ændringerne i resultaterne efter den kirurgiske eller konservative tilgang, og derfor til at adressere den valgte behandling hos den enkelte patient med AI.

Metoder. I løbet af tilmeldingsperioden (24 måneder) vil alle patienter mellem 40 og 75 år, der henvises til unilateral AI større end 1 cm, blive evalueret.

Hos alle forsøgspersoner vil adrenokortikotrof hormon (ACTH), urinfrit kortisol (UFC), cortisol efter 1-mg natten over dexamethason suppressionstest (1mgDST) og GR-polymorfismerne af N363S, BclI og ER22/23EK blive vurderet. Patienter med 1mgDST >1,8 mcg/dL vil gennemgå en lav dosis (2 mg i 2 dage) dexamethason suppressionstest (LDDST). Patienter med 1mgDST og LDDST >5 mcg/dL og undertrykte (<5 pg/mL) ACTH-niveauer vil blive udelukket som påvirket af biokemisk åbenlys hypercortisolisme, som kræver operation. AI-patienter med 1mgDST eller LDDST <1,8 mcg/dL vil blive udelukket, da de bestemt ikke er påvirket af SH. AI-patienter med AI >5 cm forlader undersøgelsen, da operation i dette tilfælde er obligatorisk.

Til sidst, efter tilmeldingsperioden, vil 54 AI-patienter med usikker SH blive inkluderet og randomiseret til operation (Gruppe 1) eller konservativ behandling (Gruppe 2). Opfølgningsperioden vil vare 24 måneder (efter seponering af GC-substitutionsterapi, hvis nødvendigt, for gruppe 1). Gruppe 1-patienter vil gennemgå laparoskopisk eller laparotomisk adrenalektomi, afhængigt af AI-størrelsen og deres kliniske karakteristika.

Evalueringer ved baseline, 6, 12 og 24 måneder: blodtryk (BP), kropsvægt (BW), body mass index (BMI), taljeomkreds, glukose, lipid og koagulationsparametre, kropssammensætning og adenomstørrelse ved CT (Gruppe 2) patienter).

Gruppe 2-patienter med >1 cm adenomforøgelse eller forekomst af åbenlys SH vil forlade undersøgelsen. Ved baseline og efter 24 måneder vil knoglemineraltæthed (BMD) og kvalitet (ved trabekulær knoglescore, TBS), vertebrale frakturer (VFx), carotis aterosklerose, neuropsykologiske aspekter og QoL blive vurderet.

Patienterne vil blive defineret: i) overvægtige, i nærvær af BMI >30 kg/m2; ii) hypertensiv i nærværelse af systolisk BP >130 mmHg og/eller diastolisk BP >85 mmHg og/eller enhver antihypertensiv behandling; iii) diabetiker, under tilstedeværelse af Verdenssundhedsorganisationens kriterier, og/eller ethvert hypoglykæmisk lægemiddel, iv) dyslipidæmisk, ved tilstedeværelse af triglyceridniveauer >150 mg/dl eller højdensitetslipoprotein (HDL) kolesterolniveauer <40 eller 50 mg/dl hos henholdsvis hanner og hunner.

Forbedringen/forværringen under opfølgningen vil blive defineret som følger: for fedme ved tilstedeværelse af et >5% BW-fald/-forøgelse, for hypertension, hvis de ikke-hypertensive patienter gik fra en præ-hypertensionskategori til en anden eller de hypertensive patienter fra en hypertensionsgrad til en anden; for diabetes og dyslipidæmi, hvis fastende glukose- og kolesterolniveauer går fra henholdsvis en kategori til en anden efter Voksenbehandlingspanel III-kriterierne.

Effektiviteten af ​​den kirurgiske og konservative tilgang på basis af ændringerne i BP, BW, glukose- og lipidkontrol, BMD, VFx-incidens (primære resultater) vil blive sammenlignet. Effekten af ​​kirurgi på koagulationsparametrene, carotis aterosklerose, kropssammensætning, neuropsykologiske aspekter og QoL (sekundære resultater) vil også blive evalueret.

Ved baseline og efter 6, 12 og 24 måneder, udover ACTH, 1mgDST og UFC, vil niveauerne af midnatspytkortisol (MSalC) og urinfrit kortison (UFCo) og UFC/UFCo-forholdet (indeks for 11HSD2-aktivitet) blive vurderet i Gruppe 1 og gruppe 2 patienter sammenhængen mellem ændringerne af de primære og sekundære udfald med cortisolsekretionsparametrene og tilstedeværelsen/fraværet af GC sensibiliserende GR polymorfismer og graden af ​​11HSD2 aktivitet vil blive evalueret.

En algoritme til at forudsige effekten af ​​den kirurgiske eller konservative tilgang på de primære resultater hos den enkelte AI-patient med usikker SH. Algoritmen, baseret på kombinationen af ​​SH-komplikationerne ved baseline (hypertension, osteoporotiske frakturer, diabetes) med tilstedeværelse/fravær af GC-sensibiliserende GR-polymorfismer, grad af 11HSD2-aktivitet og parametre for kortisolsekretion, vil blive testet retrospektivt på undersøgelsespopulationen , vil blive uddybet. Dette ville give samtykke til at evaluere positiv og negativ prædiktiv værdi af algoritmen til at forudsige responsen på kirurgi hos den enkelte patient med AI.